粉防己碱新型药物递送系统的研究进展

祁庆瑞，田 欢，岳宝森，翟秉涛*，赵 锋*

（1.陕西中医药大学药学院，陕西 西安 712046；2.西安市中医医院药剂科，陕西 西安 710001）

粉防己碱又称汉防己甲素，是防己科植物粉防己StephaniatetrandraS.Moore 的主要有效成分之一，为双苄基异喹啉类生物碱，具有抗炎［1］、抗菌［2］、抗肿瘤［3］、降血糖［4］、抗矽肺［5］、抗心律失常［6］、抗纤维化［7］、降血压［8］等药理活性。目前粉防己碱已上市2 种剂型——片剂、注射剂，临床上常用于治疗关节痛、神经痛、肺癌、单纯矽肺（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期） 及各期煤硅肺。但口服粉防己碱依然存在难溶于水，分子量较大，不易被人体吸收，口服生物利用度低且不稳定等问题；粉防己碱注射剂则具有一定的刺激性，静脉注射可导致局部疼痛或静脉炎［9］，且其靶向性弱，患部浓度低，限制了其在临床上的应用。

粉防己碱新型药物递送系统的设计和构建能够解决上述存在的水溶性差、生物利用度低、半衰期短、靶向性弱等问题。此外，口服给药是粉防己碱市售制剂采用的给药方式之一，制备粉防己碱新型口服药物递送系统，能够提高患者依从性，进一步提高粉防己碱的生物利用度，从而产生更好的治疗效果。因此，本文综述2012 年至2022 年间有关粉防己碱治疗不同疾病的药物递送系统，包括抗肿瘤药物递送系统、治疗肺部疾病药物递送系统、治疗脑部疾病药物递送系统、治疗眼部疾病药物递送系统，为后续粉防己碱的深入研究和开发提供依据和参考。

1 粉防己碱抗肿瘤药物递送系统

癌症是由多种因素长期共同作用引发的基因异常疾病，根据国家癌症中心发布的最新数据显示，我国癌症死亡率依然呈现上升趋势［10］，对人类的健康产生极大的威胁。当前治疗癌症最常见方法为化学药物治疗法［11］，但由于其毒副作用大或易引起肿瘤细胞的多药耐药性［12］，治疗效果不佳。从粉防己中提取的活性成分粉防己碱不仅具有广谱抗肿瘤的特点，而且能够实现逆转肿瘤细胞多药耐药性的作用，其在多种癌症中表现出良好的抗肿瘤活性，如肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等。目前关于粉防己碱抗肿瘤药物递送系统主要包括被动靶向制剂、主动靶向制剂、共载药物递送系统、仿生药物递送系统。

1.1 被动靶向制剂 被动靶向制剂是将中药制成脂质体、乳剂、微球、纳米粒等进入体内被巨噬细胞作为外界异物吞噬后，选择性地浓集于靶组织释放药物发挥疗效的制剂［13］，主要包括未经配体或抗体修饰的纳米粒、微球、脂质体等。其特点是利用肿瘤的高通透性和滞留效应以及载体的粒径、电荷等特征，通过正常的生理过程将药物运送至肿瘤组织。由于粉防己碱水溶性较差，有学者将其负载于甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮-聚己内酯等共聚物载体制备纳米粒及纳米微球，通过聚合物纳米颗粒的两亲性解决粉防己碱水溶性较差的问题，同时延长药物在体内的循环时间，提高生物利用度进而增加疗效。

严英慈等［14-15］以开环聚合法合成甲氧基聚乙二醇-聚己内酯两嵌段共聚物作为载体，采用乳化-挥发法制备了负载粉防己碱的高分子纳米微球，粒径（281.5±3.8） nm，最高载药量14.38%，在6、12、48 h 药物释放率分别为48%、58%、71%。通过对模型小鼠腹围、体质量及生存情况的观察表明，该制剂经腹腔给药较游离粉防己碱组能够更显著降低模型小鼠的腹围，并抑制小鼠肝癌腹腔积液瘤的生长。Shi 等［16］采用纳米沉淀法合成了不含表面活性剂的负载粉防己碱的聚乳酸-乙醇酸纳米颗粒，平均粒径169.3 nm，Zeta 电位（-26.7±3.2） mV，包封率（67.83±3.3）%，分散度指数（PDI） 为0.054±0.017；该不含表面活性剂的纳米粒在4 h 内的粉防己碱释放量为29%，96 h内达68%；其相比以聚乙烯醇为表面活性剂的纳米粒，在96 h 的累计释放量更高，因此在相同浓度下能够更有效地抑制A549 细胞增殖，并且能够通过破坏溶酶体膜诱导细胞凋亡。Xu 等［17］以聚乙烯吡咯烷酮-聚己内酯共聚物为载体，采用纳米沉淀法制备了球形核-壳载粉防己碱纳米粒子，平均粒径（128.3±10.9） nm，Zeta 电位-3.5 mV，包封率（87.2±3.8）%，最高载药量（167±12）%。该球形核-壳载粉防己碱纳米粒在A549 细胞中24、48、72 h 的半抑制浓度（IC50） 分别为（10.7±1.1）、（5.3±0.4）、（2.3±0.2） μmol／L，而粉防己碱的IC50分别为 （14.3±1.9）、（8.7±0.8）、（5.0±0.6） μmol／L。与游离粉防己碱相比，该纳米粒的caspase-3 活性增加约6.7 倍，表现出更显著的细胞毒性和诱导细胞凋亡能力。Guo 等［18］采用介质研磨法分别制备了以交联羧甲基纤维素钠为单一稳定剂的粉防己碱纳米悬浮液和以D-α-生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯、水培三甲基氯化铵壳聚糖为复合稳定剂的粉防己碱纳米悬浮液，两者平均粒径分别为（469.1±14）、（157.3±5） nm，Zeta 电位分别为（29.4±0.26）、（23.3±0.36） mV。与游离粉防己碱相比，纳米悬浮液在2 h 内的累积溶出量增加了4～5 倍，并且30～50 μg／mL 纳米悬浮液48 h 对A549 肺癌细胞的抑制率高于90%，且细胞凋亡率和细胞摄取率也显著升高。

1.2 主动靶向制剂 主动靶向制剂是指将治疗药物专一性地导向所需发挥作用的部位，而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的纳米载药系统。其特点是在药物载体表面修饰基团，如在粉防己碱表面修饰叶酸、R8GD 肽，使得药物递送系统能主动将粉防己碱靶向运输到肿瘤局部或肿瘤细胞内，进而增强药物在肿瘤部位的蓄积，降低药物对正常组织的毒副作用［19］。

叶酸受体是一类糖基磷脂酰肌醇连接的跨膜糖蛋白，在多种癌细胞表面高表达而在正常细胞表面低表达［20］，利用叶酸与其受体的高亲和性，能够实现粉防己碱的靶向运输，进而提高粉防己碱的递送效率，降低全身的毒副作用。李莹莹等［21］以壳聚糖作为载体，用离子交联法制备了叶酸修饰的粉防己碱壳聚糖纳米粒，粒径为（214.9±2.1） nm，Zeta 电位（35.2±1.3） mV，包封率（89.49±1.21）%，载药量（24.41±0.33）%；细胞增殖抑制实验表明，粉防己碱、粉防己碱壳聚糖纳米粒、叶酸修饰的粉防己碱壳聚糖纳米粒的IC50分别为（15.81±0.73）、（11.32±1.06）、（9.58±0.85） μg／mL，表明叶酸修饰的粉防己碱壳聚糖纳米粒对HepG2 肝癌细胞有更显著的抑制作用。

R8GD 肽由R8基团和RGD 基团组成，RGD 基团可与肿瘤细胞表面高表达的整合素ανβ3受体特异性结合，R8带正电荷的基团则可以通过静电掺入有效地将脂质体转运穿过细胞膜［22］。因此，R8GD 在脂质体表面修饰可以提高粉防己碱对细胞的靶向作用及细胞对脂质体中药物的摄取，从而提高粉防己碱的生物利用度，降低毒副作用。Li 等［23］采用膜分散和硫酸铵法制备了R8GD 肽修饰的共载表柔比星和粉防己碱脂质体用于提高胃癌的治疗效果；该制剂粒径为（105.73±2.46） nm，Zeta 电位为（-4.33±0.94） mV，包封率为（90.23±1.85）%，PDI 为0.24±0.02。相比于非靶向脂质体，R8GD 修饰的共载表柔比星和粉防己碱脂质体能够更有效的抑制 BGC-823 细胞增殖 ［IC50＝（1.9±0.43） μmol／L］，逆转上皮细胞间充质转化进程，以及抑制BGC-823 细胞的侵袭和血管生成。体内研究也表明，R8GD 修饰的共载表柔比星和粉防己碱脂质体在BGC-823荷瘤小鼠肿瘤部位的蓄积量最高，能够通过降低Ki-67、CD31 表达有效抑制小鼠肿瘤生长，提高小鼠的生存时间。

1.3 粉防己碱药物递送系统新发展

1.3.1 共载药物递送系统 由于肿瘤机制的复杂性，单一用药只能阻断某一条信号通路，且易产生耐药性使疗效降低；相比单一药物，抗肿瘤药物联合使用已成为临床上新的治疗趋势。粉防己碱与抗肿瘤药物联合应用具有显著的优势，一方面具有协同效应，通过作用于相同或不同的信号通路，可以提高肿瘤的治疗效果；另一方面，利用药物组合缓解或中和单药治疗引起的不良反应，如克服肿瘤多药耐药性，减少单一药物的使用剂量，降低毒副作用等［24］。

为了改善去甲斑蝥素的抗肿瘤作用，熊友香等［25］采用薄膜分散-超声法，将去甲斑蝥素介孔二氧化硅纳米粒和粉防己碱装载于脂质体中，构建了去甲斑蝥素／粉防己碱双载药脂质体，其最佳处方工艺为磷脂、胆固醇比2.5 ∶1，超声时间4 min，超声功率40%。脂质体平均粒径（207.5±3.6） nm，Zeta 电位 （1.345±0.173） mV，去甲斑蝥素、粉防己碱的包封率分别为86.62%、79.19%，48 h 累积释放率分别达到85.14%、85%。Zhang 等［26］制备了一种粉防己碱和紫杉醇共载的甲氧基聚乙二醇-聚己内酯纳米颗粒包裹的物理交联明胶水凝胶；其能够在37 ℃下发生相转变，从而在肿瘤部位持续释放药物。粉防己碱和紫杉醇共载的甲氧基聚乙二醇-聚己内酯纳米粒的体内药效强于紫杉醇和粉防己碱的自由组合，但对BGC-823 胃癌细胞的生长、迁移、侵袭生长的抑制作用仍弱于纳米粒形成的水凝胶。结果显示，凝胶组小鼠肿瘤结节的体积、质量为最小、最轻，分别为（217±26） mm3、（0.21±0.03） g，表明该纳米水凝胶在所有配方中抗肿瘤作用显著；进一步机制研究表明其能够通过抑制p-Akt，Bcl-2 表达，以及升高Bax、caspase-3 表达延缓肿瘤生长。陈昳冰等［27］通过反相乳化法，将槲皮素、粉防己碱、海藻酸钠在钙离子的介导下制备成载槲皮素-粉防己碱的纳米凝胶，平均粒径为（38.86±1.81） nm，Zeta 电位为（-15.9±4.1） mV，槲皮素和粉防己碱的包封率分别为（96.80±1.10）%、（94.80±0.90）%，载药率分别为（0.98±0.04）%、（2.75±0.07）%。DPPH 自由基清除实验表明，制备的纳米凝胶抗氧化性高于单体药物，该凝胶能够通过增强药物的水溶性、抗氧化性进而增强对肿瘤的抑制作用。居瑞军等［28］还采用薄膜分散法和硫酸铵梯度法制备了RGD 肽修饰的异长春花碱-粉防己碱脂质体，粒径约120 nm，异长春花碱平均含量为28.27 μg／mL。RGD 肽修饰的异长春花碱-粉防己碱较单一异长春花碱脂质体进一步降低了脑胶质瘤细胞C6 的存活率。

肿瘤多药耐药性是指肿瘤对一种化疗药物产生耐药性后，对其他结构或作用机制不同的化疗药物也产生耐药性［29］，从而导致化疗的失败，是肿瘤化疗过程中的一大难题。粉防己碱除自身具有的抗肿瘤活性外，也是目前研究较多的来源于中药的肿瘤多药耐药性逆转剂［30］，许多学者制备粉防己碱与抗癌药物的共载制剂，从而克服肿瘤多药耐药性促进药物的抗肿瘤活性。秦溱［31］以紫杉醇二聚体前药、粉防己碱、两亲性嵌段共聚物单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸为原料，通过溶剂挥发法制备了共包载紫杉醇二聚体前药和粉防己碱的纳米胶束；其平均粒径146 nm，PDI 约为0.1，当单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸、紫杉醇二聚体前药、粉防己碱质量比为10 ∶1 ∶1 时，该粒子中紫杉醇二聚体前药载药量为73.91%、包封率为6.88%，粉防己碱的载药量为88.83%、包封率为8.16%。体外释放度研究表明，纳米胶束在还原性环境中，24 h 后有30%的粉防己碱释放，70% 的紫杉醇二聚体前药水解为紫杉醇，48 h 后有87%的紫杉醇二聚体前药水解为紫杉醇；此外，该纳米胶束在24、48 h 对MCF-7 乳腺癌细胞的抑制率为45.64%、54.06%，而负载紫杉醇二聚体前药的纳米胶束仅为23.79%、36.33%，表明加入粉防己碱能够抑制P-gp表达，增加药物在MCF-7 乳腺癌细胞中的浓度。因此，该纳米胶束在肿瘤部位能够先释放粉防己碱抑制P-gp 表达，而后紫杉醇二聚体前药在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽的还原性环境下能够被还原为紫杉醇，抑制肿瘤细胞的增殖和分裂，从而达到逆转肿瘤多药耐药性的目的。Liu 等［32］采用改进的双乳液溶剂蒸发／扩散法制备出一种聚乳酸-乙醇酸／聚赖氨酸／聚乙二醇共载的由转铁蛋白修饰的柔红霉素-粉防己碱纳米粒；其粒径为（213±12） nm，柔红霉素、粉防己碱的包封率分别为（70.23±1.91）%、（86.5±0.7）%，载药量分别为（3.63±0.15）%、（4.27±0.13）%；与游离柔红霉素和粉防己碱相比，该制剂在24 h 内约释放50%的粉防己碱和60%的游离柔红霉素，且能够持续释放一周以上。K562／ADR 耐药慢性骨髓性白血病细胞的增殖抑制实验表明，游离柔红霉素的IC50为（10.03±0.69） μg／mL，游离粉防己碱的IC50为（1.47±0.15） μg／mL，共载柔红霉素-粉防己碱纳米粒的IC50为（2.61±0.46） μg／mL，而转铁蛋白修饰的该纳米粒IC50仅为（0.87±0.01） μg／mL，表明粉防己碱能够有效增强柔红霉素对K562／ADR 的细胞毒性，同时转铁蛋白修饰能够增强纳米粒的肿瘤靶向性，进而增强药物的治疗效果。Jia 等［33］还采用自组装原位载药的方法制备了一种多功能介孔二氧化硅纳米颗粒，以实现抗肿瘤药物紫杉醇与粉防己碱的共递送，从而克服MCF-7／ADR 细胞的多药耐药性；所制备纳米粒平均粒径为146 nm，PDI 为0.104±0.003，紫杉醇、粉防己碱平均载药量分别为（7.23±0.14）%、（1.21±0.12）%；此外，该纳米粒子具有pH 响应释药特性，更容易在肿瘤酸性环境下释放，相对于游离的紫杉醇及紫杉醇纳米粒子能够更有效抑制肿瘤细胞的生长；并且当紫杉醇与粉防己碱摩尔比为4.4 ∶1 时，该纳米颗粒能够完全逆转MCF-7／ADR 细胞对紫杉醇的耐药性，其耐药逆转指数达到了72.3。

1.3.2 仿生药物递送系统 红细胞膜是天然红细胞破裂后，去除胞内物质后得到的膜碎片，是当前研究最为成熟的纳米载药体系表面改性方式之一。红细胞膜表面含有多种蛋白及多糖，这些成分可以抑制免疫系统对红细胞的识别摄取，使红细胞在体内维持长时间的循环从而增强粉防己碱输送系统的生物相容性，避免其被免疫系统清除从而延长血液半衰期［34］。阙晓等［35-36］制备了一种以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为骨架，红细胞膜包裹的粉防己碱纳米粒，平均粒径为 （164.1±1.65） nm，Zeta 电位为 （-17.1±0.7） mV，包封率为（84.1±0.41）%，载药量为（4.03±0.02）%，PDI 小于0.2。该纳米粒由于包覆了天然红细胞膜，可以降低巨噬细胞的吞噬能力，从而实现粉防己碱在体内的缓释和长循环，其血液半衰期相较游离药物增加了2.95 倍，并且正常细胞293T 和肿瘤细胞MCF-7 的细胞毒性较PTNs 和游离药物均有所降低。此外，2 μg／mL 该纳米粒联合阿霉素能够显著逆转耐药细胞MCF-7／ADR 产生的肿瘤多药耐药性。粉防己碱抗肿瘤药物递送系统见表1。

表1 粉防己碱抗肿瘤药物递送系统

2 粉防己碱治疗肺部疾病药物递送系统

粉防己碱是治疗矽肺的常用药物，矽肺是由于长期吸入大量含有游离二氧化硅粉尘所引起，以肺部广泛的结节性纤维为主的疾病［37］。粉防己碱可以通过抑制前胶原转化，促进矽肺的胶原纤维降解、松散，并诱导间隙内细胞新生从而抗矽肺［38］。同时也有研究表明，粉防己碱在肺纤维化，肺癌等肺部疾病中均有显著的治疗效果。目前，粉防己碱在临床中治疗肺部疾病主要使用片剂，但片剂存在水溶性差、生物利用度低等问题，结合肺部吸收具有吸收表面积大、毛细血管网丰富，肺泡上皮细胞层薄等特点，制备粉防己碱雾化吸入给药制剂能够使药物迅速起效并提高粉防己碱靶向肺部的生物利用度，在治疗肺部疾病中有着良好的应用前景。例如，寇娜［39］为改善粉防己碱的溶解度低和肺部消除过快的缺点，采用反向微乳法制备了一种负载粉防己碱的海藻酸锌纳米凝胶，以雾化吸入给药治疗大鼠间质性肺炎；所制备的凝胶平均粒径为（63.45±1.20） nm，Zeta 电位为（-25.13±1.54） mV，平均载药率为（1.59±0.07）%，平均包封率为（98.13±0.10）%，粉防己碱在72 h内的累积释放率达60.78%。经该纳米凝胶给药后，模型大鼠肺组织中TUNEL 染色细胞数目减少，说明该纳米凝胶可抑制肺组织细胞的凋亡。机制研究表明，其主要通过抑制TNF-α、MCP-1 炎性因子水平，调节Bax、Bcl-2、BclxL 细胞凋亡因子水平以及TGF-β1、α-SMA、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、CTGF、VEGF、β-catenin、FN、MMP-9、TIMP 等肺纤维化相关指标的表达发挥治疗间歇性肺炎的作用。Su 等［40］采用冷冻干燥法开发了一种粉防己碱-羟丙基-β-环糊精包合物，通过吸入给药用于治疗肺纤维化；平均粒径为（630.3±49.2） nm，PDI 为0.231，Zeta 电位为 （24.1±1.7） mV；与游离粉防己碱相比，吸入该包合物能够更有效的减少博莱霉素诱导的大鼠的炎症反应，以及增加大鼠的存活率，并且经其治疗后的TNF-α 水平与羟脯氨酸含量与对照组比较无显著性差异。此外，Guo 等［41］采用乳液交联法制备了一种载粉防己碱的壳聚糖微球；该微球粒径为12.4 μm，Zeta 电位为-15.7 mV，包封率为 （87.3±9.7）% ，载药量为 （34.6±12.5）% ，前2 h 的药物释药量为35% ，24 h 内达到79% ，表明其具有持续的缓慢释药特性。与注射剂相比，该微球的达峰时间、药时曲线下面积、半衰期、平均停留时间均升高，表明其延长了药物在血液中的循环时间；并且该微球相比注射液在肺部的靶向效率提高，对肺部没有造成明显损伤，表明该微球是一种适合靶向治疗肺部疾病的药物递送系统。

3 粉防己碱治疗脑部疾病药物递送系统

血脑屏障是药物吸收扩散进入大脑和脊髓的最大屏障。几乎所有大分子药物都不能通过血脑屏障，且98%的小分子药物也很难通过血脑屏障进入中枢神经，使得药物的脑靶向性成为难题。鼻腔给药系统相对于口服给药能够绕过血脑屏障将药物直接递送到大脑，避免胃肠道和肝脏的首过代谢，提高药物的生物利用度［42］。原位凝胶是一种以液体或半固体在给药部位会发生相变的高分子材料，能够有效地延长药物在鼻腔的滞留时间，提高脑组织中的药物浓度。根据发生相变的原理可将原位凝胶分为温度敏感型原位凝胶，pH 敏感型原位凝胶和离子型原位凝胶，其中温度敏感型原位凝胶是使用最为广泛的凝胶剂之一［43］，其能够利用载体对温度的敏感性，使药物在特定的温度下释放从而发挥疗效。因此，与口服给药相比，制备粉防己碱鼻用温敏凝胶剂具有脑靶向性好、能够避免胃肠道和肝脏首过效应、能够控制药物释放、生物利度较高、使用方便等优点。庞璐璐等［44］开发了一种以泊洛沙姆为基质的粉防己碱鼻用温敏凝胶用于治疗小鼠的创伤后应激障碍；该温敏凝胶的凝胶温度低于32 ℃，胶凝时间为1.32 min；单侧鼻孔给药7 d 后，与模型组比较，该温敏凝胶能够提高高架十字迷宫模型大鼠的开臂进入次数百分比、开臂进入潜伏期，降低开臂滞留时间，并且病理切片显示该凝胶能够明显改善创伤后应激障碍模型小鼠海马、前额叶皮层及杏仁核部位的病理变化，表明其具有良好的抗创伤后应激障碍的作用。Zhang 等［45］还使用泊洛沙姆407 和188 制备了一种鼻内粉防己碱温敏性的原位水凝胶用于治疗微波导致的脑损伤；与模型组比较，该制剂组无明显的纤毛毒性，微波水迷宫和开放场测试诱导的空间记忆和自发探索行为提高，较口服粉防己碱吸收速度从8.4 h 提高到4.8 h，脑靶向性提高2.26 倍；其减轻微波诱导脑损伤可能与抑制脑内钙表达有关。

4 粉防己碱治疗眼部疾病药物递送系统

有研究表明，粉防己碱对白内障，青光眼，视网膜疾病，眼内肿瘤等眼部疾患有一定的治疗作用［46］，所以粉防己碱有望用于治疗眼部疾病；然而由于角膜通透性低，眨眼时，药物易从眼泪中流出，导致常用的眼用制剂如眼药水、眼膏等生物利用度较低。因此有学者针对粉防己碱的眼用制剂展开研究，制备出具有缓释作用、眼部滞留时间长、稳定负载，安全性较高的粉防己碱眼用制剂，从而为粉防己碱眼用制剂的临床应用提供依据。例如，冉红兵等［47］采用薄膜超声分散法制备了一种粉防己碱脂质体，并将其分散在以泊洛沙姆407 （21%） 和P188 （6%） 为基质的原位凝胶中，得到一种粉防己碱眼用脂质体-原位凝胶；其平均粒径为（292.2±12.4） nm，Zeta 电位为（-38.5±5.9） mV，包封率为（82.51±2.63）%；此外，该纳米凝胶的释放以药物扩散为辅，以凝胶基质溶蚀为主，呈现良好的零级释药特性，有望达到缓释长效的目的。Li 等［48］采用低温乳化蒸发固化法，以生物相容性好，能够增加药物眼部滞留时间的固体脂质纳米粒为载体，制备了眼部给药的粉防己碱固体脂质纳米粒和阳离子型固体脂质纳米粒，粒径分别为（18.77±1.23）、（15.29±1.34） nm，Zeta 电位分别为（8.71±1.23）、（5.11±1.03） mV，包封率分别为（95.6±2.43）%、（94.1±2.37）%；体内药动学表明，粉防己碱固体脂质纳米粒和阳离子型固体脂质纳米粒较粉防己碱眼用溶液的药时曲线下面积分别提高2.00、1.96 倍，最大血药浓度分别提高2.53、2.45 倍。此外，与阳离子型固体脂质纳米粒相比，粉防己碱固体脂质纳米粒可以更有效地进入人晶状体上皮细胞系SRA 01／04。Li 等［49］比较了3种壳聚糖阳离子材料——羧甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、三甲基壳聚糖对用于治疗青光眼的粉防己碱脂质纳米粒子的影响；其中三甲基壳聚糖-负载粉防己碱-脂质纳米粒的释药速度最慢，且在角膜的保留时间最长，其药时曲线下面积相比粉防己碱溶液增加了2.03 倍；因此，三甲基壳聚糖-粉防己碱-脂质纳米粒是一种具有良好应用潜力的治疗眼部疾病的药物递送系统。

5 其他

口服片剂是粉防己碱市售制剂采用的给药方式之一，口服给药具有患者依从性好，携带方便的优势，然而目前市售的粉防己碱片剂需要大剂量服用（每天6～15 片），且粉防己碱在水中溶解度差，导致其口服生物利用度低，因此制备替代的新型口服给药系统有助于最大程度的提高患者依从性，改善药物生物利用度，从而产生更好的治疗疗效。Zhao 等［50］采用相转法制备了粒径为40 nm 的粉防己碱-磷脂复合物负载脂质纳米胶囊；由于磷脂复合物的形成，粉防己碱的包封率达到了93.9%。体外释放实验表明，该纳米胶囊1 h 内释放约25%的药物，随后在12 h 内持续释放约70%的药物。大鼠体内药动学参数显示，口服粉防己碱片剂和该纳米胶囊后的药时曲线下面积具有显著性差异，分别为740.5、1 540.2 （μg·h）／L，该纳米胶囊相对于粉防己碱片剂的口服生物利用度提高到208%，因此将粉防己碱制备磷脂复合物并负载于脂质纳米胶囊可以提高粉防己碱的包封率，进而提高其口服生物利用度。自乳化给药系统是由药物、油相、表面活性剂或助表面活性剂组成的各向同性混合物［51］，遇体液后能够在胃肠道蠕动作用下形成水包油型乳剂，在吸收部位高度分散，进而有效改善难溶性药物的口服生物利用度［52］。Liu 等［53］以40% 油酸为油相，15%大豆磷脂酰胆碱和30%氢化蓖麻油为表面活性剂，15%聚乙二醇400 为助表面活性剂制备了一种粉防己碱自乳化给药系统；液滴粒径为（19.75±0.37） nm，Zeta 电位为（1.87±0.26） mV。其在不同介质中的溶出速度较粉防己碱片剂明显提高。并且大鼠口服粉防己碱自乳化给药系统的达峰时间（6.6 h） 相比粉防己碱片剂（3.8 h） 明显提高，其峰值血药浓度和药时曲线下面积分别比粉防己碱片剂高137.8%、134.1%，相对生物利用度为粉防己碱片剂的2.33 倍。因此，所制备的粉防己碱自乳化给药系统较粉防己碱片剂能够进一步改善粉防己碱的溶出度和口服生物利用度，其药理作用还需进一步研究。

6 结语与展望

目前已上市的粉防己碱相关制剂为片剂和注射剂，市场上批准的粉防己碱治疗相关适应证为关节痛、神经痛、肺癌、单纯矽肺（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）。近年来，随着对粉防己碱药理作用和机制的深入研究，其对结肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等多种癌症和肺纤维化、创伤后应激障碍、白内障、青光眼等疾病均表现出显著药理活性。然而，粉防己碱依然存在难溶于水、生物利用度低、半衰期短、靶向性弱等问题。因此，对粉防己碱新剂型的深入研究和开发具有重要的意义。

针对不同的疾病特点，国内外学者开发出各种粉防己碱新剂型，不同程度的改善了粉防己碱的水溶性、生物利用度和半衰期，同时延长了药物在体内的循环时间。抗肿瘤药物递送系统的制备主要针对提高药物的靶向性。纳米靶向递送系统被认为是搭载抗癌药的最适宜剂型［54］，能够利用自身材料的特点增加粉防己碱水溶性的同时使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞［55］，从而降低其在正常组织的分布，实现肿瘤的精准治疗；制备粉防己碱共载制剂，能够使粉防己碱与其他药物协同增强抗肿瘤作用，还能够通过抑制癌细胞P-gp 糖蛋白的表达从而逆转肿瘤多药耐药性［56］。治疗肺部疾病的药物递送系统。肺部吸收具有吸收面积大，降解酶少，肺泡通透性高，物质交换距离短等特征。相对于已上市的粉防己碱片剂，制备肺部给药的粉防己碱气雾剂，能将药物直接递送至肺部，减少蛋白质、多肽等大分子类药物的降解，使粉防己碱透过肺泡表面被快速吸收入血的同时保持其生物活性［57］；并且相对于粉防己碱注射剂，气雾剂有更好的患者依从性，同时能够通过降低药物的给药剂量，减少药物在全身分布导致的不良反应。由于血脑屏障的存在，几乎大部分治疗脑部疾病的药物不能穿过血脑屏障进入中枢系统发挥疗效，而鼻脑通路已被证实能够治疗部分神经退行性疾病［58］，制备粉防己碱鼻用凝胶剂用于治疗脑部疾病较传统片剂能够绕开血脑屏障且避开胃肠道首过效应，提高药物到达靶组织的浓度进而提高生物利用度。针对传统眼用制剂存在角膜停留时间短，透过角膜吸收药物有限的缺点，开发出角膜滞留时间长，眼表渗透性高且安全无刺激性的粉防己碱眼用纳米制剂，能够推动粉防己碱眼用制剂的临床应用。此外，针对粉防己碱口服片剂存在的口服生物利用度低，药品服用量较大的问题，制备粉防己碱脂质纳米胶囊和粉防己碱自乳化给药系统，能够在提高粉防己碱口服生物利用度的同时最大程度的提高患者依从性，为临床粉防己碱口服片剂的改进提供依据。

有关粉防己碱新型药物递送系统的研究均不同程度改善了粉防己碱水溶性、生物利用度，但仍有一些问题需要被关注，比如载药量低、辅料用量大、材料在体内的蓄积及毒性作用、吸入给药途径会受到气道黏液和肺表面活性剂的影响、鼻-脑靶向途径入脑后药物在脑内如何分布等。此外，目前对粉防己碱新剂型的研究仍处于细胞和动物模型的基础研究阶段，缺少临床数据的支撑，因此后续研究可以在此基础上进行更大规模更深入的研究，获取更有说服力的数据，从而推动粉防己碱新剂型的临床应用。