婴儿假性甲状旁腺功能减低症1例并文献复习

吴楠景

天津市儿童医院内分泌科 300134

1942年Albright等通过3名生化指标异常(即低钙血症和高磷血症,血清甲状旁腺激素水平明显升高,肾功能正常)的患者首次描述了一种以甲状旁腺激素抵抗为特征的疾病,提出了假性甲状旁腺功能减低症(Pseudo-hypoparathyroidism,PHP)这一术语,是已知的第一种由激素抵抗引起的综合征。将其特殊体征(身材短粗、圆脸、短指畸形、皮下异位钙化、认知障碍)定义为AHO表型(即Albright遗传性骨营养不良)[1]。2000年和2016年国外研究报道日本的患病率为0.34/10万,丹麦为1.1/10万,但研究者并未从分子层面确认PHP的临床诊断,且PHP分型复杂,表型之间存在重叠,实际患病率并不明确[2]。

1 病例资料

患儿为1个月女婴,主因1d内间断抽搐十余次于2021年12月31日入院。抽搐表现为频繁眨眼,上肢强直、双手指强直内收,双足僵直,伴有口唇发绀,持续1～2min自行缓解,发作最短间隔约30min,最长间隔4～5h发作,发作间隙如常。急诊查血钙1.35mmol/L,予止惊、补钙对症处理后收入内分泌病房。生产史:系G2P2,足月顺产,否认异常生产史。既往史:新生儿期因“间断抽搐2周余”于我院新生儿病房住院治疗,住院期间查血钙1.39mmol/L,予补钙等对症治疗后未再抽搐,家属拒绝进一步诊疗自动出院。家族史:父母系近亲婚配,否认相关家族病史。入院查体:身长55cm,体重3.5kg,无特殊面容,无特殊体味,未见皮肤及毛发异常,无颅骨及四肢畸形,面神经征(+),神经系统查体无阳性体征。实验室检查:入院当日急查血气分析未见代谢性酸/碱中毒,生化提示血钙减低、血磷升高、同期PTH明显高于正常,结合患儿新生儿期低钙抽搐病史,诊断假性甲状旁腺功能减低症,本次住院期间查25羟维生素D 30ng/ml,尿常规、尿钙/肌酐、肾功能正常,甲状腺功能正常,血及尿遗传代谢病筛查未见特异性异常;24h动态脑电图示正常婴儿范围脑电图;头CT示双侧顶骨局部骨质欠规整;头核磁示双侧额、顶叶白质区片状稍长T1、稍长T2信号影,脑外间隙增宽;脑脊液常规、生化、病原学未见异常,具体见表1。

入院后经静脉补钙,口服罗盖全、钙尔奇等对症治疗,血钙呈上升趋势,PTH下降,临床未再惊厥发作,住院1周,静脉葡萄糖酸钙减量并逐渐减停,患儿食奶及精神状态可,住院12d好转出院,出院后2周全外显子基因测序报告回报,未发现临床表型高度相关且致病性证据充分的点突变或大片段缺失重复,发现可疑变异c.155_157delTAG(p.V52del),染色体位置chr11:135 14142-135 14145,经家系验证分析父亲、母亲均为该点位杂合变异。出院后因疫情原因患儿于我院及当地医院规律随诊,据电解质情况调整药物剂量,期间监测肝肾功能正常。末次就诊为2022年11月,患儿生长发育适龄,查体无异常体征,化验血钙2.32mmol/L,血磷呈下降趋势,ALP、25羟维生素D正常,PTH仍明显高于正常,甲功示TSH 6.69mIU/L,T3、T4正常,药物剂量为钙剂300mg qd、罗盖全0.25μg bid,嘱患儿添加辅食时避免高磷饮食,1个月后复诊。

2 讨论

生理情况下机体内甲状旁腺激素与靶细胞表面的PTH受体,即七聚体PTH/PTHrP受体(PTHR1)结合,G蛋白亚单位上的GDP被GTP替代。G蛋白属于异三聚体超家族,由α、β、γ三个亚单位组成,功能主要依赖于α亚基,Gsα从异三聚体复合体中解离出来,刺激环磷酸腺苷(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)生成。PKA是cAMP的主要靶标,而cAMP与调控亚基(如PRKAR1A编码的R1A)的结合继而催化亚基,通过一系列信号通路完成PTH的生物学作用,包括细胞生长分化、基因转录和蛋白质表达[3]。PTH抵抗可由cAMP生成受损、cAMP加速降解或cAMP依赖性PKA激活受损引起,大部分是由于cAMP的生成受损,而并非PTHR1本身。肾对甲状旁腺激素的抵抗导致肾小管中钠依赖性磷酸盐转运体的表达下降,同时1,25(OH)2维生素D形成减少,临床上出现低钙血症和高磷血症,血清甲状旁腺激素水平升高。根据外源性输注甲状旁腺激素后尿cAMP浓度和尿磷排泄量,将PTH分为PTHⅠ型和PHPⅡ型。PTHⅠ型患者尿液中cAMP浓度没有增加,PHPⅡ型患者尿液中cAMP浓度升高,但因靶细胞存在cAMP受体后缺陷,生成的cAMP不能进一步发挥生理效应,尿磷排泄量不增加。依据是否具有AHO表型,伴或者不伴有多种内分泌激素抵抗,以及Gsα活性测定,PTHⅠ型进一步分为三个亚型。PHPⅠa型具有典型AHO表型,存在多种内分泌激素(特别是甲状旁腺激素、促甲状腺激素、促性腺激素释放激素、生长激素释放激素)抵抗和Gsα活性减低;PHPⅠb型PTH水平升高,但缺乏AHO的临床特点,Gsα活性正常或轻度受损;PHPⅠc型兼有AHO表型和多种激素抵抗,但Gsα活性正常,此区别于Ⅰa型;而假性甲状旁腺功能减低症(假性PHP、PPHP)患者生化指标正常、无激素抵抗,仅具有AHO异常表型,同时存在Gsα活性减低[3]。

20世纪80年代研究者在AHO表型和有/无PTH激素抵抗的患者中发现了GNAS失活突变,该基因编码Gsα蛋白,其分子缺陷在PHP中起着决定性作用,开启了该疾病分子遗传学研究[4]。GNAS基因位于人类20号染色体的长臂上,包含13个外显子,是一个高度复杂的印迹位点,有超过200个突变位点分布其中,包括移码突变、碱基置换、无义突变和点突变,其中移码突变比例约占50%[5]。GNAS除了编码Gαs的信使RNA外,还编码转录子NESP55、XLαs、A/B以及GNAS-AS1(也称为espas)。上述转录本的启动子位于差异甲基化区域(DMRs),并在非甲基化等位基因上活跃,导致亲本特异性表达。AS、XLαs和A/B DMRs是母系甲基化的,而NESP55 DMR是父系甲基化的。GNAS编码的Gαs几乎表达于所有组织细胞中,但在特定的激素靶组织如近端肾小管、垂体、甲状腺、性腺,Gαs主要由母系等位基因表达,父系等位基因沉默,具体机制未明[6]。在PHPIa型和PPHP患者中,AHO表型是由GNAS基因单倍型不足引起的[7]。PHPⅠa由母系遗传GNAS基因的功能缺失致病性变异引起,而PPHP则是由父方遗传GNAS基因的功能缺失致病性变异引起[8]。目前沿用的PHP分类未将分子缺陷纳入诊断标准,也不包括所有由Gsα/cAMP/PKA通路分子缺陷引起的疾病,有些表型重叠的相关疾病很难仅根据临床特征和影像学结果进行区分,2018年欧洲发布了一个全新的命名和分类用以描述共同信号通路异常导致的PTH和相关疾病,即PTH/PTHrP失活信号障碍(iPPSD)[3]包括了同一致病机制下的多种疾病,并且最大限度地减少亚组之间的重叠。

PHP的低钙血症较易纠正,通过日常饮食或补充钙剂达到适合各年龄的钙摄入量,建议将血钙水平维持在正常低限,以避免高钙血症和/或高钙尿症的风险。如本病例出现的严重低钙血症,可引起手足搐搦、喉痉挛、惊厥或癫痫大发作,需立即缓慢注射或持续静脉滴注钙剂,维持血钙>2.0mmol/L。一旦确诊PHP,无论血钙水平如何,当甲状旁腺激素水平达到正常上限的两倍以上时,需应用活性维生素D进行治疗,例如骨化三醇或阿法骨化醇,增加肠钙吸收、提高血钙水平,从而降低甲状旁腺激素水平。理想状态下甲状旁腺激素水平应维持在正常高限或略高于正常,而不是一味追求“正常”的血清甲状旁腺激素浓度,因为PTH抵抗发生在近端肾小管,远端肾小管对PTH仍有反应,尿钙在远端肾小管被重吸收,从而降低高钙尿的风险。患儿应采取低磷饮食,严重的高磷血症可采用口服不含钙的磷酸盐结合剂。治疗期间需要定期监测血钙、血磷、血清维生素D、肾功能、甲状旁腺激素水平,监测尿钙排泄量[儿童<4mg/(kg·d)]。促甲状腺素抵抗导致甲状腺功能减退者应口服甲状腺素治疗,并定期监测甲功。肥胖在PHPⅠa型患者中更常见,且往往比PPHP患者更严重,推测致病性GNAS等位基因突变来自母亲。早发性肥胖仅发生于PHPⅠa型患儿,机制可能为母系Gsα功能缺失,影响了下丘脑室旁核Gsα偶联黑素皮质素4受体(MC4R)信号表达[9],试验者观察到患儿胰岛素敏感性降低,成年后患2型糖尿病的概率增加。体重快速增加的原因不是暴饮暴食,而是静息能量消耗减少,因此确诊时无论体重指数如何,均应采取控制饮食和生活方式干预,以防止肥胖和代谢综合征的发生。PHPⅠa和PPHP患者身材矮小,部分原因是继发于软骨细胞过早分化的长骨骨骺早期闭合[1]。儿童期身高大多正常,青春发育启动后骨龄快速增长,但缺乏青春期身高突增,如果不及早明确诊断、采取干预措施,成年后终身高均会受损。目前还没有针对异位皮下钙化的特异性治疗方法。小钙化通常不需要治疗,如引起刺激性疼痛可以通过手术切除。

综上所述,甲状腺激素抵抗、异位皮下钙化、生长激素缺乏和早发性肥胖是PHP临床最常见的特征,通过分子遗传学检测技术确定致病的信号通路缺陷对于诊断分型和预测疾病的自然进程具有重要的意义。PHP包括一组高度遗传异质性疾病,婴儿期到成人期该病的症状和体征不断演变,累及多个脏器系统,需要多学科、多中心的专业人员长期治疗和随访。