外周血GLDH、GLDH/ALT水平对原发性胆汁性胆管炎患者疾病分期的诊断价值

王兰 杨帆 邱红 张薇薇 顾畅 朱月蓉

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一种自身免疫性疾病。在早期PBC病变中,肝内小叶结构未遭到严重破坏,肝损伤指标尚无明显变化;随着病情进展,肝细胞坏死加剧,血清中肝损伤指标亦会随之改变。

血清ALT及AST为监测肝细胞损伤的指标,但ALT、AST缺乏肝脏特异性,易受其他因素影响。谷氨酸脱氢酶(GLDH)是一种存在于线粒体中的变构酶,在人体的重要器官,如:肝、肠、脑、胃中均有分布,肝脏中含量最高。当肝细胞受损时,GLDH会大量入血,因此可将GLDH视作肝细胞损伤的一种特异性指标。本研究通过测定不同病理分期PBC患者血中GLDH等一系列指标,探求能够预测PBC病情进展的有效判定因子。

资料与方法

一、一般资料

选取2020年10月至2021年12月在东部战区总医院秦淮医疗区就诊的PBC患者212例,其中男性53例,女性159例,年龄(54.2±10.3)岁。PBC诊断均符合中华医学会肝病学会2021年制定的《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南》,参照Ludwig的病理分期标准:①I期,胆管炎期;②Ⅱ期,汇管区周围炎期;③Ⅲ期,进行性纤维化期;④Ⅳ期,肝硬化期。排除标准:①合并其他自身免疫性疾病;②合并病毒性肝炎、药物性肝炎等其他肝胆疾病;③合并心肺、肾脏严重损伤;④恶性肿瘤。

二、研究方法

生化及血常规指标检测采用西门子ADVIA 2120型全自动血细胞分析仪及DVIA 2400型全自动生化分析仪。

无创诊断模型计算公式:FIB-4=年龄(岁)×AST(U/L)/PLT(109/L)×ALT(U/L)1/2,APRI=AST/ULN×100/PLT(109/L),AAR=AST(U/L)/ALT(U/L),RPR=RDW(%)/PLT(109/L),GPRI= GGT(U/L)/PLT(109/L)。

三、统计学分析

采用SPSS19.0统计软件,不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75)描述;多组间比较采用Kruskal-WallisH检验;Pearson及Spearman相关系数分析数据间的相关性;绘制受试者特征工作曲线(ROC)分析指标诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、不同病理分期PBC患者一般资料比较

Ⅰ/Ⅱ期患者相比,TBil、 DBil、PLT、AST、RDW、FIB-4、APRI、AAR、RPR的差异均有统计学意义(P<0.05);Ⅱ/Ⅲ期患者相比,TBil、PLT、FIB-4、APRI、RPR的差异均有统计学意义(P<0.05);Ⅲ/Ⅳ期患者相比,DBil、PLT、ALT、RDW、FIB-4、APRI、AAR、GPRI、RPR差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同病理分期PBC患者一般资料比较[M(P25, P75)]

二、不同病理分期PBC患者外周血GLDH及GLDH/ALT水平比较

Ⅰ/Ⅱ期患者GLDH及GLDH/ALT水平差异均无统计学意义(P>0.05);Ⅱ/Ⅲ期及Ⅲ/Ⅳ期患者相比,GLDH及GLDH/ALT水平差异均有统计学意义P<0.05)。见表2。

表2 不同病理分期PBC患者外周血GLDH及GLDH/ALT水平比较[M(P25, P75)]

三、外周血GLDH及GLDH/ALT水平与PBC病理分期的相关性

ALT、GGT、GPRI水平与PBC病理分期无明显相关性; PBC病理分期与TBil、DBil、AST、RDW、FIB-4、APRI、AAR、RPR呈正相关;与PLT呈负相关;外周血GLDH、GLDH/ALT水平与PBC病理分期呈正相关。见表3。

表3 各变量与PBC病理分期的相关性分析

四、各变量对PBC病理分期的诊断效能

FIB-4、APRI、AAR、RPR、GLDH及GLDH/ALT对PBC患者均有一定的诊断效能,其AUC均>0.5。其中,FIB-4对各期的诊断效能最好,AUC分别为0.821(≥S1期)、0.813(≥S2期)及0.823(≥S3期)。在≥S1期PBC患者中,GLDH/ALT的敏感度(93.75%)最好,≥S2期及≥S3期则为FIB-4(80.00%、93.75%)敏感度最好,说明此二指标在不同分期中漏诊率最低。而APRI和RPR则分别在≥S1/≥S2期(85.45%、92.19%)、≥S3(88.52%)期中特异度最好,即误诊率最低。见表4。

表4 各变量对不同分期PBC的诊断效能分析

五、FIB4、APRI、AAR、GLDH、GLDH/ALT对PBC病理分期的联合诊断效能

在对FIB4、APRI、AAR、 GLDH、GLDH/ALT五个指标联合诊断的分析中发现,选择不同类型的多指标联合可以在一定程度上提高对≥S2期PBC分期的诊断效能。

FIB4+APRI+AAR+GLDH+GLDH/ALT对≥S2期、≥S3期PBC的诊断效能及敏感度均最好,说明该联合指标对后期PBC的漏诊率最低;同时,FIB4+APRI+AAR+GLDH+GLDH/ALT对≥S2期PBC诊断的特异度最高,FIB4+ GLDH+GLDH/ALT对≥S3期的特异度最高,说明这两个联合指标的误诊率最低,见表5。

表5 各变量对不同程度肝纤维化联合诊断效能分析

讨 论

PBC多发于女性,患者体内出现以抗线粒体抗体为代表的一系列特征性自身抗体,并导致肝内胆管的破坏及胆汁淤积。PBC的发病机制尚不明确,线粒体存在于所有类型的细胞中,该病的病变却仅限于胆道上皮细胞。虽然患者体内自身免疫系统紊乱,免疫抑制剂对PBC的患者的疗效却次于熊去氧胆酸。PBC经常与干燥综合征、桥本甲状腺炎、类风湿关节炎、硬皮病等自身免疫性疾病伴随出现,往往在发病早期不易察觉并与其他疾病混淆,肝损伤明显时才会出现相应临床症状[1]。

肝损伤时ALT、AST升高,但并不具备特异性,肌细胞中也存在大量的ALT和AST。剧烈运动、肌肉疾病和癫痫发作都会导致血清中ALT、AST水平升高[2,3]。

GLDH是一种线粒体酶,主要在肝小叶中均匀表达,在肾脏、胰腺、脑和肠等少量表达,而在肌肉组织中的含量甚微[4,5]。与ALT类似,GLDH在肝细胞膜完整性受损时自细胞内迅速进入循环中,其含量也易于检测[6]。研究发现,肝损伤后血清GLDH与ALT同步升高,甚至在敏感性和特异性方面较之ALT更有优势[7,8]。实验结果还显示,在一些药物性肝炎患者中,GLDH与ALT在检测急性肝损伤方面具有相关性[9,10]。因此,GLDH有可能成为一种新的肝损伤标志物,尤其在伴随有肌肉疾病的患者中,GLDH的优势将会更加明显。

本研究结果显示,Ⅰ～Ⅱ期PBC患者,GLDH及GLDH/ALT水平并无明显差异,但Ⅱ～Ⅲ及Ⅲ～Ⅳ期GLDH及GLDH/ALT的差异均有统计学意义。相关性分析发现, TBil、DBil、AST、RDW、FIB-4、APRI、AAR、RPR、GLDH和GLDH/ALT与PBC病理分期均呈正相关。

FIB-4、APRI、AAR、RPR、GLDH及GLDH/ALT对PBC患者均有一定的诊断效能,其AUC均>0.5。其中,FIB-4对各期的诊断效能最好。在≥S1期PBC患者中,GLDH/ALT的敏感度最好,≥S2期及≥S3期FIB-4敏感度最好。而APRI和RPR则分别在≥S1/≥S2期、≥S3期中特异度最好。

采用二元logistic回归方程计算多个指标联合诊断PBC分期的结果显示,多指标联合可以提高≥S2期PBC诊断的效能,减低疾病的漏诊率。而引入GLDH、GLDH/ALT还可以在一定程度上减低误诊率。

综上所述,外周血GLDH及GLDH/ALT水平对PBC患者分期具有一定的诊断价值,尤其是与一系列经典的无创性血清学指标联合应用,可以为临床诊疗及用药监测提供一条新路径。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。