肺腺癌并发脑转移危险因素分析及预测模型构建

李兰春 房宇坤 方凯 陶刚

[摘要] 目的 探究肺腺癌患者并发脑转移的独立危险因素并构建列线图的预测模型。方法 选取浙江省医疗健康集团杭州医院2017年1月至2022年1月收治的肺腺癌患者235例，其中145例患者诊断为肺腺癌并发脑转移，为转移组，剩余未出现脑转移的90例患者为未转移组。对两组患者的一般资料进行统计学分析并构建Nomogram预测模型。结果 两组患者的性别、T分期、肿瘤直径、进行手术治疗、Karnofsky功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。将患者一般临床资料比较差异有统计学意义的连续变量进行受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析。结果显示肿瘤直径、KPS评分的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为：0.866、0.910；最佳截断值分别为：>6.36cm、≤75分。Logistic多元回归分析显示：肿瘤直径>6.36cm、KPS评分≤75、化疗（否）、手术治疗（否）、T分期T3～T4、性别、出现其他部分转移是肺腺癌患者合并脑转移发生的独立危险因素（均P<0.05）。将是否进行化疗、KPS评分、是否出现其他部位转移、T分期、性别、肿瘤直径、是否接受手术治疗作为构建Nomogram模型的预测因子。内部验证结果显示，Nomogram模型预测肺腺癌患者并发脑转移风险C指数为0.694（95%CI：0.213～1.858）。校准曲线显示观测值与预测值间一致性较好。Nomogram模型预测肺腺癌患者并发脑转移风险阈值>0.14，Nomogram模型提供临床净收益。结论 本研究构建的列线图预测模型与实际观测数据的结果具有良好的一致性，可用于预测肺腺癌患者并发脑转移的发生。

[关键词] 肺腺癌；脑转移；危险因素分析；预测模型

[中图分类号] R734.2      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.007

Risk factors analysis and prediction model construction of adenocarcinoma of the lung complicated with brain metastasis

LI Lanchun1，2， FANG Yukun3， FANG Kai4， TAO Gang5

1.Zhejiang Medical and Health Group Hangzhou Hospital， Hangzhou 310022， Zhejiang， China; 2.Graduate School of Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310053， Zhejiang， China; 3.Department of Respiratory， the 903rd Hospital of the PLA Joint Logistic Support Force， Hangzhou 310022， Zhejiang， China; 4. Quzhou Hospital of Zhejiang Medical and Health Group. Quzhou 324004， Zhejiang， China; 5.Department of Comprehensive Oncology， Zhejiang Medical and Health Group Hangzhou Hospital， Hangzhou 310022， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To explore the independent risk factors of patients with lung adenocarcinoma complicated with brain metastases， and construct the prediction model of the graph. Methods A total of 235 patients with lung adenocarcinoma admitted to Zhejiang Medical and Health Group Hangzhou Hospital from January 2017 to January 2022 were selected， of which 145 patients were diagnosed with lung adenocarcinoma complicated with brain metastasis， and were included in the metastatic group. The remaining 90 patients without brain metastasis were in the non-metastatic group. The general clinical data of the study samples were analyzed statistically and an Nomogram prediction model was established. Results There were statistically significant differences in gender， T stage， tumor size， surgical treatment and Karnofsky performance status （KPS） scores between the two groups （all P<0.05）. Receiver operating characteristic （ROC） was analyzed with statistically significant continuous variables in the comparison table of general clinical data of patients. The results showed that the area under the curve （AUC） of tumor size and KPS score were 0.866 and 0.910， respectively. The optimal truncation values were >6.36cm， ≤75， respectively. The single factor difference index was incorporated into the Logistic multiple regression model， and the results showed that： Tumor size >6.36cm， KPS score ≤75， chemotherapy （no）， surgical treatment （no）， T stage （T3-T4）， gender， and other partial metastases were independent risk factors for lung adenocarcinoma patients with brain metastases （all P<0.05）. Whether chemotherapy was performed， KPS score， metastasis to other sites， T stage， sex， tumor size， and surgical treatment were used as predictors to construct a Nomogram model. The results of internal verification showed that the C-index of Nomogram model was 0.694 （95%CI： 0.213-1.858）. The calibration curve shows a good agreement between the observed and predicted values. This Nomogram model predicted that the risk threshold of brain metastases in patients with lung adenocarcinoma was >0.14. In addition， the net clinical benefits of Nomogram models were higher than whether chemotherapy was performed， KPS score， other site metastasis， T stage， sex， tumor size， and whether surgery was performed. Conclusion The prediction model of line graph constructed in this study was in good agreement with the results of actual observation data. It can be used to predict the occurrence of brain metastases in lung adenocarcinoma patients.

[Key words] Lung adenocarcinoma; Brain metastasis; Risk factor analysis; Prediction model

肺癌作為发病率和病死率都极高的恶性肿瘤，由于其临床表现缺乏特异性，部分患者在确诊时就已出现脑转移[1]。而肺腺癌属于非小细胞肺癌，更是因为含有丰富的血管，使肿瘤细胞易通过血行传播转移至颅内，因此肺腺癌发生脑转移的概率更大[2]。但临床对于脑转移的预测手段较少，这让肺腺癌患者并发脑转移的情况难以在早期通过评估或检测被发现，从而影响临床及时合理的干预。本研究为肺腺癌患者构建预测脑转移的列线图模型，旨在为临床制定更好的治疗方案提供理论基础，科学合理地对肺腺癌并发脑转移患者进行预测和提早干预。

1  资料与方法

1.1  分组与诊断标准

选取浙江省医疗健康集团杭州医院2017年1月至2022年1月收治的肺腺癌患者235例，其中145例诊断为肺腺癌并发脑转移的患者为转移组；90例未出现脑转移的患者为未转移组。本研究经浙江省医疗健康集团杭州医院伦理委员会审批[伦理审批号：伦审字第（2022022）号]。

肺腺癌脑转移诊断标准：145例患者均经病理或细胞学确诊为肺腺癌后，常规完善头颅增强CT或增强MRI检查。CT提示为多个或单个类圆形低密度灶（基本为多个，单个少见），增强扫描病灶为结节状或环形强化；MRI提示为颅内单个或多个圆形、类圆形肿块，结合临床病史，考虑转移。患者伴有颅内高压临床表现，随着病灶逐渐增大，对脑的压迫症状越来越明显，出现视力、听力、肢体功能等障碍。

1.2  纳入和排除标准

1.2.1  纳入标准  ①年龄满18周岁；②经病理或细胞学检查确诊肺腺癌，转移组患者经MRI或CT证实有可测量或评价的颅内转移灶；未转移组患者未证实有颅内转移灶；③预计生存时间超过3个月；④自愿加入本研究；⑤患者及家属签署知情同意书。

1.2.2  排除标准  ①心、脑、肝、肾等出现严重功能异常；②患有精神疾病，无法正常沟通交流；③凝血、呼吸和免疫系统功能障碍、活动性感染、患有其他恶性肿瘤；④资料不全及随访失联的患者。

1.3  统计学方法

采用SPSS 21.0软件及R语言对收集的数据进行汇总分析。采用Medcalc软件绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线。计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov- Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，用均数±标准差（）表示，计数资料用例数（百分率）[n（%）]表示，两组间比较采用独立样本t检验或c2检验，ROC曲线分析获取各因素的最佳截断值及曲线下面积（area under the curve，AUC），各因素采取单因素Logistic分析，使用校正曲线对Nomogram模型进行内部验证，应用决策曲线评估Nomogram模型的预测效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者的一般资料比较

两组患者的性别、T分期、肿瘤直径、手术治疗、Karnofsky功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。

2.2  相关变量的ROC曲线分析

将患者一般资料比较差异有统计学意义的连续变量进行ROC曲线分析。结果显示，肿瘤直径、KPS评分的AUC分别为：0.866、0.910，最佳截断值分别为>6.36、≤75，见表2、图1。

2.3  Logistic多元回归分析

肿瘤直径>6.36cm、KPS评分≤75分、化疗（否）、手术治疗（否）、T分期T3～T4、性别、出现其他部分转移是肺腺癌患者合并脑转移发生的独立危险因素（均P<0.05），见表3。

2.4  构建肺腺癌患者合并脑转移的Nomogram预测模型

将是否进行化疗、KPS评分、是否出现其他部位转移、T分期、性别、肿瘤直径、是否接受手术治疗作为构建Nomogram模型的预测因子，见图2。

2.5  Nomogram模型校正曲线及临床净收益分析

内部验证C指数为0.694（95%CI：0.213～1.858）。校正曲线结果显示，观测值与预测值之间一致性较好，见图3。决策曲线结果显示，脑转移风险阈值>0.14，模型提供临床净收益；此外，Nomogram模型临床净收益均高于单独的危险因素指标，见图4。

3  讨论

肺癌在全球范围发病率位居首位，并发脑转移对肺癌患者的预后构成极大威胁，但目前可用于预测脑转移的模型较少[3]。发生脑转移的恶性肿瘤中，原发癌为肺癌的约占50%[4]。一旦出现脑转移，治疗难度高且出现不良预后的风险大。研究表明，15%～40%的非小细胞肺癌患者发生脑转移[5-6]。肺腺癌均为非小细胞肺癌，肺腺癌患者的癌细胞脱落转移至血管中，流经血液供应丰富的脑组织，经血行转移至脑。患者可进行全身化疗或使用靶向药物治疗，必要时可加头部放射治疗。

本研究通过评估脑转移患者的几种预后因素，建立一种用于预测脑转移的模型，通过模型预测肺癌脑转移的发生，如危险因素数量多、程度强，则指导患者注意短期随访头颅CT或MRI检查，若早期发现脑转移则随即给予积极对症治疗，能有效控制肿瘤的生长、发展和扩散。

本研究与多项研究结果具有一致性[7-10]。一些研究显示性别影响肺癌治疗[11-13]。年轻患者脑血管生成更好，因此患者年龄越小其脑转移的风险越大[14]。多项研究报道，肿瘤直径、数目等决定肿瘤分期，对脑转移均有影响，本研究与此结论一致[15-16]。肺腺癌患者的治疗包括手术、放疗、化疗等多种方式，早、中期患者尽量采取手术治疗，术后辅以放化疗；根治性治疗困难者常选择综合治疗（放化疗为主），增加局部控制率。但研究显示，部分患者根治性治疗后辅以化疗可增加总体脑转移发生率[17]。本研究还以独立危险因素构建列线图模型，此模型可较好预测肺腺癌患者脑转移发生风险，可在早期对潜在脑转移风险的患者进行筛查，制定个体化检查、干预措施，为肺腺癌临床诊断、治疗、随访提供参考。

本研究仍存在一定的局限性，如采用回顾性分析方法，样本量小，只选取浙江省医疗健康集团杭州医院收治的患者進行分析，数据不够广泛，且只有内部验证。在后续研究中应进一步扩大样本量，以期实现更精准的模型构建。

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（收稿日期：2022–11–03）

（修回日期：2023–08–18）