CYFRA 21-1 在头颈部鳞状细胞癌中的研究进展

李旺 龚霄阳 张立庆 陈曦

头颈部肿瘤包括鼻腔、口腔、鼻咽、口咽、喉部和下咽等部位的肿瘤[1]，其中90%以上为头颈部鳞状细胞癌[2]。尽管随着手术技术的改进，以及化疗药物、靶向及免疫治疗的进展，头颈部肿瘤患者生存率却未见明显改善。很大一部分患者发现时已为局部晚期，甚至远处转移[3]。

HNSCC 的临床诊断主要依靠细胞学、组织病理学检查及影像学检查，细胞学和病理学检查均属有创性操作，在早期发现肿瘤及随访监测中不容易反复获取，影像学检查在早期发现肿瘤中也有一定的局限性。因此，寻找检测HNSCC 的非侵袭性手段、便于术后随访监测及时提示肿瘤是否复发的指标显得尤为重要。

1 CYFRA 21-1

细胞角蛋白是上皮主要的中间丝蛋白，它包括28 个I 型角蛋白和26 个Ⅱ型角蛋白。角蛋白在上皮细胞中提供机械支持、形成上皮细胞之间的桥粒以及具有基底膜的半桥粒，有助于上皮细胞之间的稳定性及上皮细胞在基底膜上的附着[4，5]。角蛋白除了提供结构支持外，还调控细胞生长、运动、凋亡等多种信号传导机制。角蛋白根据细胞类型和分化阶段特异性的方式表达，在细胞增殖和分化方面的组织特异性功能仍在不断发现中，可作为潜在的肿瘤标志物来感知上皮细胞的异常。因此，它们的表达具有很强的诊断和预后潜力[6]。

编号19 的角蛋白被归类为Ⅰ型中间丝角蛋白，广泛分布于鳞状上皮、复层上皮，单层上皮细胞中。CYFRA 21-1 是细胞角蛋白19 的可溶性片段，在细胞周期S 期晚期和G2 期释放到血清中。当细胞癌变时，新陈代谢增强，坏死加速，大量CYFRA 21-1 被释放到血液中[7]。

相关文献报道，在非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）中，第一个化疗周期后血清CYFRA 21-1 的百分比变化可预测治疗效果，有助于晚期NSCLC 患者早期做出改变化疗方案的决定[8]。在食管鳞状细胞癌中，有研究提出血清CYFRA 21-1 和SCC（Squamous cell carcinoma antigen）是Ⅱ期食管鳞状细胞癌患者生存的独立显著预测因子[9]。

2 CYFRA 21-1 在头颈部肿瘤中的研究进展

2.1 头颈部肿瘤

肿瘤的早期诊断可以提高患者生存质量、远期生存率，为评估血清CYFRA 21-1、TPA-M（测量三种不同细胞角蛋白的水平，CK8,18, 19）、SCC 和CEA（Carcino embryonic antigen）水平对早期诊断的敏感性和特异性，Kandiloros 等[10]分别检测了136 例初诊断为HNSCC 的患者和125 名健康志愿者治疗前后血清CYFRA 21-1、TPA-M、SCC 和CEA 水平。然而，这些肿瘤标志物在早期诊断癌症方面都有明显的局限性，但方差分析显示N 分期与TPA-M 呈正相关（P=0.0037），G 分期与TPA-M 呈正相关（P=0.0208）。在癌症晚期（Ⅲ、Ⅳ）中，TPA-M 和CYFRA 21-1 水平升高。作者提出，TPA-M 和CYFRA 21-1可能在监测HNSCC 患者治疗效果和随访中发挥作用。

DOWECK 等[11]也支持CYFRA 21-1 可认为是头颈部恶性肿瘤患者的预后标志物这一观点。研究检测67 例原发性头颈部恶性肿瘤患者肿瘤标志物CYFRA 21-1，发现32 例患者初诊断时CYFRA 21-1 水平低（＜1.5ng/ml），其中23 例（72%）存活，9例（28%） 死亡。35 例患者诊断时存在高水平CYFRA 21-1（≥1.5ng/ml），其中15 例（43%）存活，20 例(57%)死亡。CYFRA 21-1 水平低于1.5ng/ml 的患者44 个月的生存率为63%，相比之下，CYFRA 21-1 水平超过1.5ng/ml 的患者生存率为20%。这些差异是临界显著性的（P=0.055）。在临床随访中，定期监测CYFRA 21-1 水平时发现83%的复发患者伴随CYFRA 21-1 水平升高，在没有复发迹象的患者中，77%的CYFRA 水平也没有升高。

同时，Kalfert 等[12]共纳入46 例不同亚位点的头颈部鳞状细胞癌患者，检测其细胞角蛋白片段血清水平进行前瞻性研究。其中口咽21 例，下咽4 例，喉部21 例。研究发现，头颈部鳞状细胞癌患者血清CYFRA 21-1 水平在口咽、喉、下咽肿瘤间有显著差异（P=0.0115），其中口咽癌CYFRA 21-1 水平较高。此外，在早期（Ⅰ、Ⅱ期）和中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）肿瘤之间，血清TPS（Tissue polypeptide specific antigen）和CYFRA 21-1 水平差异具有统计学意义（P=0.0057，P=0.0138），两种标志物在晚期肿瘤中的血清值均较高。对比无淋巴结转移的患者，血清CYFRA 21-1水平在淋巴结受累患者中具有统计学意义（P=0.0057）。因此，CYFRA 21-1 水平对头颈部鳞癌患者预后具有一定的提示作用。

而另一组研究中发现CYFRA 21-1 对早期诊断有重要意义。作者共检测260 名受试者血清CYFRA 21-1 水平，其中健康对照组50 例，头颈部良性肿瘤68 例，头颈部鳞状细胞癌142 例，CYFRA 21-1 水平超过3.30ng/ml 视为阳性[13]。研究发现头颈部鳞状细胞癌患者血清CYFRA 21-1 水平明显高于头颈部良性肿瘤和健康对照组（P＜0.001）。在142 例头颈部鳞状细胞癌患者中，88 例(62%) 血清CYFRA 21-1 水平阳性，经过两周的治疗后（手术或手术联合放疗），CYFRA 21-1 水平明显下降。其中，T1、T2 期和T3、T4 期患者的阳性率分别为29.5%和70.5%，有淋巴结转移和无淋巴结转移患者的阳性率分别为73.9%和26.1%，血清CYFRA 21-1 水平与肿瘤分期（T）和淋巴结转移（N）相关（P＜0.001)。在38 例随访期间复发的患者中，78.9%(30/38) 显示CYFRA 21-1 升高。因此，血清CYFRA 21-1 对头颈部鳞状细胞癌患者的诊断、疗效评估和随访均有重要价值。

目前临床工作中尚缺乏有效的诊断工具来早期评估头颈部肿瘤患者的放疗效果，Mrochem-Kwarciak 等[14]通过检测185 例接受单纯放疗或联合化疗（ChT）的鳞状细胞癌患者治疗前后血清中SCC-Ag 和CYFRA 21-1 水平，将患者分为两组：无疾病证据的患者（局部控制组）和疾病进展或复发的患者（局部失败组）。局部控制组与局部失败组比较，治疗前肿瘤标志物浓度差异无统计学意义，在局部控制组中，治疗后CYFRA 21-1 浓度下降有统计学意义（P=0.0001）。在单因素分析中CYFRA 21-1 水平低于1.79ng/mL 的患者总生存期更高（P=0.049）。结论：治疗后高浓度CYFRA 21-1 会增加死亡风险，提示CYFRA 21-1 可能在头颈部鳞状细胞癌的监测中有应用价值。

2.2 不同亚位点头颈部肿瘤

2.2.1 口腔癌/口咽癌

在不同的头颈部亚位点肿瘤患者中，分类评估CYFRA 21-1 对肿瘤诊断、预后、随访监测的价值。例如，Rathore 等[15]检测了5 例口腔鳞状细胞癌患者和30 例口腔潜在恶性疾病（口腔白斑，口腔扁平苔藓，口腔黏膜下纤维化）患者唾液和血清中CYFRA 21-1 的浓度。发现口腔鳞状细胞癌患者唾液、血清中CYFRA 21-1 浓度值高于口腔潜在恶性疾病患者（P=0.01），提出CYFRA 21-1 可作为口腔鳞状细胞癌早期检测、疾病分期及监测的有前景的辅助标志物。文章中还提到，尽管口腔鳞状细胞癌患者唾液和血清CYFRA 21-1 浓度明显高于潜在恶性疾病患者，但在这两组病例中，唾液CYFRA 21-1 浓度是血清CYFRA 21-1 浓度的3 倍。指出检测唾液、血清中CYFRA 21-1 浓度可作为疑似口腔鳞状细胞癌病例的有用筛查工具。

Yuan 等[16]也认为CYFRA 21-1 在口腔/口咽鳞癌筛查和早期诊断中有临床价值，对169 例口腔/口咽鳞癌（OSCC/OPSCC）患者中CYFRA 21-1、SCC、铁蛋白、CEA、糖类抗原19-9（CA19-9）和α-胎蛋白（AFP）等肿瘤标志物诊断价值进行分析。结果显示，OSCC/OPSCC 患者血清CYFRA 21-1、SCC、铁蛋白、CEA 水平显著高于良性肿瘤组和健康对照组（P＜0.05），而血清CA19-9 和AFP 水平在OSCC/OPSCC、良性肿瘤组和健康组之间无显著性差异（P＞0.05）。对早期（Ⅰ、Ⅱ期）和中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）OSCC/OPSCC 患者进行对比分析，结果显示中晚期OSCC/OPSCC 患者血清CYFRA 21-1、SCC、铁蛋白、CEA 水平明显高于早期OSCC/OPSCC 患者、良性肿瘤组和健康对照组（P＜0.05）。但在早期OSCC/OPSCC 患者中，只有血清CYFRA 21-1 水平显著高于良性肿瘤组和健康对照组（P＜0.05），提示CYFRA 21-1 在筛查和诊断早期OSCC/OPSCC 患者中具有更好的临床价值。

而有些学者认为血清中CYFRA 21-1 对口咽鳞状细胞癌患者的早期诊断有一定的局限性，在Rudhart 等[17]的研究中，回顾性分析了180 例口咽鳞癌患者CYFRA 21-1 水平与生存期之间的关系。CYFRA 21-1 水平≥3.3ng/ml 提示升高。研究发现，N3 期患者血清CYFRA 21-1 中位数水平最高[6.0ng/ml（1.6-54ng/ml）]，其次为N2c 期患者[2.7ng/ml（0.47-17ng/ml）]，N2a 期中位数为2.6ng/ml（0.87-9.1ng/ml）。N2b 期较低[2.0ng/ml（0.41-11ng/ml）]，N1期中位数最低为1.4ng/ml（0.81-3.4ng/ml），N 分期越高血清CYFRA 21-1 浓度越高（P=0.001）。单因素分析CYFRA 21-1 血清浓度与患者总生存期之间的关系，确诊时CYFRA 21-1 浓度≥3.3ng/ml 的患者总生存期为6.7±1 年，而CYFRA 21-1 浓度≤3.3 ng/ml 的患者平均生存期为8.7±0.5 年。因此，CYFRA 21-1 血清浓度低于临界值的患者生存期明显更长（P = 0.05）。在疾病进展的情况下，统计发现与治疗后的CYFRA 21-1 水平相比，CYFRA 21-1值显著增加（9.1ng/ml vs 5.1ng/ml；P＜0.01）。因此，作者认为CYFRA 21-1 与OSCC 患者肿瘤分期相关，即与生存期相关。

2.2.2 鼻咽癌

鼻咽癌因其发病位置比较隐蔽，大多数患者在诊断时已处于晚期，预后差，生存率低。因此，发现用于检测和监测鼻咽癌的肿瘤标志物对于提高总生存期至关重要。Song 等[18]检测274 例鼻咽癌患者放疗或放化疗前血清CYFRA 21-1 水平，同时纳入健康对照组175 例和鼻炎组80 例。鼻咽癌组、鼻炎组和健康对照组的基线血清CYFRA 21-1 水平分别为5.05±1.93ng/ml（0.73～12.18ng/ml）、2.34±1.17ng/ml（0.89 ～6.40ng/ml）、2.36±1.21ng/ml（0.65 ～7.10ng/ml），鼻咽癌组血清CYFRA 21-1 水平高于其他各组（P＜0.01），鼻炎组与健康对照组比较，差异无统计学意义（P=0.712）。鼻咽癌组治疗后血清CYFRA 21-1 水平下降至2.25±0.81ng/ml （0.75-6.50 ng/ml），与其他组基线水平无显著差异（P = 0.817)。为了比较不同分期患者血清CYFRA 21-1 水平，将患者分为早期组（I-II）组和晚期（III-IV）组，晚期组血清CYFRA 21-1 水平显著高于早期组（5.39±1.89ng/ml vs 3.73±1.48ng/ml, P＜0.01）。指出血清CYFRA 21-1是鼻咽癌可靠的辅助诊断指标。

3 CYFRA 21-1 和其他肿瘤标志物联合检测对头颈部鳞状细胞癌的意义

在目前的研究现状中，单一检测血清CYFRA 21-1 对早期诊断头颈部鳞状细胞癌特异性、敏感性均不高，于是有些学者提出联合诊断提高特异性、敏感性。例如，Ayude 等[19]纳入40 例头颈部鳞状细胞癌患者，检测其血清SCC，CYFRA 21-1, CEA，α-L-岩藻糖苷酶（AFU），总唾液酸浓度/总蛋白浓度（TSA/TP）。由于TSA/TP 的结果优于TSA，且CEA的敏感性较低，因此在组合中未使用TSA 和CEA。结果发现，TSA/TP+CYFRA 21-1 联合诊断的敏感性最高（85%），特异性为90%。另一种特异性水平高于90%的组合是SCC+CYFRA 21-1，其敏感性为65%。这些肿瘤标志物与CYFRA 21-1 的联合使用提高了肿瘤诊断敏感性，可能有助于提高HNSCC早期恶性病变的检出率。

高群等[20]提出胸苷激酶-1、CYFRA 21-1 联合检测对头颈鳞癌的早期诊断有重要的临床应用价值。作者检测胸苷激酶-1、CYFRA 21-1 在头颈鳞癌患者、癌前病变患者及健康体检者血清中的表达，结果显示，头颈鳞癌患者血清TK-1、CYFRA 21-1水平均显著高于癌前病变及健康体检者；同时癌前病变患者TK-1 水平高于健康体检者，但无显著性差异。提示TK-1、CYFRA 21-1 在头颈鳞癌中具有一定的诊断价值。但因单独检测TK-1、CYFRA 21-1的敏感度分别为76.2%、59.5%，而两者联合检测的敏感度为95.2%，可有效降低漏诊率，提出TK-1、CYFRA 21-1 联合检测对头颈鳞癌的早期诊断有重要的临床应用价值。

4 结语

因头颈部解剖结构复杂，头颈部肿瘤的精准诊断及治疗对改善患者病情及延长生存时间十分重要。血清肿瘤标志物检测可以在影像检查发现前预测是否有肿瘤或肿瘤再复发, 从而给患者提供合理的治疗方案,提高患者的生活质量。CYFRA 21-1 在头颈部鳞癌患者中有一定的研究意义，但由于血清肿瘤标志物均为非特异性的肿瘤相关抗原，单一检测有一定的局限性。在日后的科研工作中，可考虑联合其他肿瘤标志物进行检测提高癌症的阳性检出率。