夏枯草开音合剂治疗血瘀痰凝型声带白斑伴轻中度异型增生的临床观察*

李季 张浩鹏 薄全 吉琳 岑经途 李芬芬 吴莹 王丽华 郭裕

声带白斑是指声带黏膜上白色片状或斑块状病变组织，临床上以声嘶为首发症状，是最常见的喉癌前病变[1]，是临床耳鼻喉科医生研究的重点之一。专家共识指出[1]，声带白斑不应过度治疗，对于轻中度异型增生，可以进行保守治疗并定期随访。目前的保守治疗方式主要包括对生活方式的改善（比如戒烟限酒、适当用声），嗓音训练，激素雾化，抑酸药物，中医药应用等。其中，由于专业医生数量紧缺，嗓音训练临床应用较少[2]；而激素雾化的适用性和复发性使其临床应用受到限制；抑酸药物则多用于试验性治疗，且时间长、经济成本高[3]。中医药治疗轻中度异型增生的声带白斑具有优势[4，5]，专家共识同样推荐辨证选用化痰散结、活血祛瘀的中成药。因此，寻求有效的中医药疗法，对于轻中度异型增生声带白斑的临床治疗具有重要意义。

夏枯草开音合剂是郭裕教授经过多年临床实践，针对血瘀痰凝这一病机而创的院内自制剂，前期研究[6，7]中证明其具有一定的疗效性和科学性。声带白斑归于中医“慢喉喑”范畴，就目前而言，血瘀痰凝型在临床中占比最大，可达40.7%[8]。本文旨在观察夏枯草开音合剂治疗血瘀痰凝型声带白斑伴轻中度异型增生的临床疗效，以进一步指导临床。现将结果报道如下。

资料与方法

1 一般资料

所有病例均来源于2019 年1 月～2022 年1 月就诊于上海市中医医院耳鼻喉科门诊的患者，符合纳排标准，共86 例。采用随机数字表进行分组，分为对照组和治疗组，各43 例。

诊断标准：中医诊断标准参考《中医耳鼻咽喉科学》[9]，血瘀痰凝型参考《中药新药临床研究指导原则》[10]：①有用嗓过度史，声嘶迁延不愈或复发病史；②长期声嘶，说话费力，喉有异物感等症状；③舌暗或暗红，或有瘀点，苔薄白或黄，脉涩或细涩。

西医诊断标准参考喉白斑的专家共识[1]：①饮酒，吸烟，咽喉反流，过度用嗓，慢性炎症等；②声嘶为首发症状，或咽异物感、咽痛、慢性咳嗽、易声疲等；③电子喉镜下声带单侧或双侧黏膜见白色斑片状或斑块样改变，病灶平坦或隆起，表面粗糙或光滑，边界较清晰。

纳入标准：①活检报告诊断为声带白斑，伴轻中度异型增生；②符合血瘀痰凝型声带白斑的中西医诊断标准；③无性别要求，年龄须在18～65 岁之间；④依从性良好，自愿接受本研究治疗方案，签署知情同意书。

排除标准：①反流症状指数评分量表（reflux symptom index, RSI）>13 分和/或反流体征评分量表（reflux finding score, RFS）>7 分；②妊娠妇女或哺乳期妇女；③有血液疾病、神经系统及心肝肾等系统严重疾病者；④目前正在接受其它治疗方案的受试者；⑤既往有对中药、中成药的过敏史。

2 治疗方法

检查方法：被检者和检查医师位于嗓音检测室（环境噪音＜45dB），使用嗓音声学测试设备XION（型号：Endostrob-D）进行声音捕捉。嘱被检者身体放松，调整情绪，距离麦克风30cm，自然均匀发元音“a”，持续3s，检测3 次，取平稳段进行嗓音频谱分析。

对照组：健康宣教（戒烟限酒、适当用声等）的基础上，使用金嗓散结胶囊【（西安碑林药业股份有限公司（国药准字Z61020024）】治疗。药物组成：马勃、金银花、玄参、红花、板蓝根、浙贝母、鸡内金（炒）、木蝴蝶、三棱（醋炒）、莪术（醋炒）、桃仁（去皮）、蒲公英、麦冬、丹参、蝉蜕、泽泻等16 味。口服，每日2 粒，每日2 次。

观察组：健康宣教（戒烟限酒、适当用声等）的基础上，使用夏枯草开音合剂治疗。药物组成（沪药制字 Z05190765）：夏枯草、胖大海、威灵仙、海蛤壳、红花、莪术、桃仁、葛根、三棱、陈皮、山楂、茯苓、半夏、桔梗。口服。每次25mL，每日2 次。

两组均连续服药8 周。

3 观察指标

3.1 疗效指标

中医症候症状体征量化标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]制定。症状以声嘶、咽异物感、清嗓为观察项。电子喉镜下进行体征评分，以声带白斑面积占比、声带充血程度、声门裂宽度为观察项。分4 个等级，0 分、1 分、2 分、3 分，分值越高代表症状体征越严重。

3.2 嗓音功能评估

3.2.1 主观指标

VHI 量表。分功能、生活、情感3 方面，每一项问题分5 级，0 代表无，4 代表总是。总分120 分，分值越小，说明患者的主观情绪对疾病的影响力越小。

3.2.2 嗓音声学分析[11]

基频微扰（jitter）：反应声音的粗糙度；振幅微扰（shimmer）：反应声音的嘶哑程度；谐噪比（Harmonic To Noise, H/N）：反应声门的闭合程度；最长发音时间（Maximum Phonation Time, MPT）：空气动力学指标。

3.2.3 安全性指标

①生命体征：静息心率、血压、呼吸率、体温；②实验室指标：血、尿常规以及肝肾功能。

4 疗效评定

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]制定。

以症状体征总积分为依据，疗效指数N=[（治疗前-治疗后）/治疗前]×100%。治愈：喉镜下声带白斑完全消失，声带光滑，颜色正常，运动正常；N≥90%。显效：喉镜下声带白斑较原来面积减少2/3，发音及症状较前明显好转；70%≤N＜90%。有效：喉镜下声带白斑较原来面积减少1/3，发音及症状有些好转；30%≤N＜70%。无效：喉镜下声带白斑较原来面积基本无变化，声带充血水肿，色暗，发音及症状无明显好转；N＜30%。有效率=(总病例数-无效病例数)/总例数×100%。

5 统计学方法

SPSS 26.0 进行统计学分析。计量资料符合正态性检验，用±s 描述，选择t 检验；若不符合正态性检验，用M0 及P25P75 描述，选择秩和检验。计数资料和等级资料，用百分比或频数描述，选择χ2检验。P＜0.05 代表差异有统计学意义。

结果

最终完成79 例，对照组39 例（脱落4 例），观察组40 例（脱落3 例）。两组病例的基线资料均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 一般资料比较

1 两组总有效率的比较

治疗后，治疗组总有效率87.5%高于对照组66.67%（P＜0.05），见表2。

表2 总有效率比较（例，%）

2 两组治疗前后症状体征积分比较

治疗后，两组症状体征总积分均有所下降，治疗组总积分低于对照组（P＜0.05），见表3。其中，声嘶的症状积分，治疗组低于对照组；白斑面积的占比、声门裂宽度的体征积分，治疗组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。咽异物感、清嗓症状和声带充血体征，治疗后两组差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表3 症状、体征总积分比较（±s）

表3 症状、体征总积分比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，与同期治疗组比较，△P＜0.05，见表4。

组别例数对照组39观察组40治疗前3.62±1.76 3.98±2.01治疗后1.59±1.41*1.08±0.60*△

表4 症状、体征积分比较（±s）

表4 症状、体征积分比较（±s）

组别时间症状体征声嘶咽异物感清嗓面积占比声带充血声门裂宽度对照组治疗前2.00±0.761.00±0.920.62±0.821.93±0.761.67±0.741.51±0.60治疗后1.15±0.71*0.49±0.72*0.23±0.43*0.74±0.75*0.62±0.96*0.49±0.61*观察组治疗前1.95±0.601.23±0.920.80±0.881.82±0.801.53±0.681.05±0.56治疗后0.68±0.69*△0.71±0.41*0.21±0.16*0.40±0.50*△0.53±0.42*0.20±0.52*△

3 嗓音功能评估

治疗前后两组的嗓音功能均得到改善（P＜0.05）。观察组的基频微扰、振幅微扰数值低于对照组，谐噪比数值高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组的VHI 分数和MPT 数值差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组嗓音功能比较

5 安全性指标

治疗前后患者生命体征平稳，血、尿常规及肝肾功能均未出现明显异常。治疗过程中，未出现严重的不良反应。个别患者出现轻微腹泻腹痛、胃脘部不适等症状，经常规处理后好转，并如期进行治疗。

讨论

声带白斑以声嘶为主，大部分患者呈持续性，其病因繁多，发病机制复杂，大多与喉黏膜长期慢性刺激密切相关[1]。吸烟是高危因素，与声带白斑发病的密切相关[13]，且声带白斑的恶性转化时间与吸烟总量、吸烟时间有密切关联[14]。过量饮酒同样会增加癌变的风险，尤其是烟酒均偏嗜的患者[15]。所以对患者进行健康宣教，嘱其戒烟戒酒显得尤为重要。与既往研究一致，本研究同样重视生活方式改善在声带白斑治疗中的重要性。

声带白斑古籍中尚无特定病名，根据声嘶的主要症状和病程将其归于“慢喉喑”范畴。喉喑病首见于《黄帝内经》，理论成熟于《景岳全书》，创新于干祖望的“声带属肝”学说[16]。郭裕教授继承先贤的思想，对于早期的声带白斑疾病，郭裕教授注重“查”诊，强调“客观检查，明确诊断”，借助电子喉镜及活检技术确诊声带白斑及其分型，同时提出“通法”为治疗耳鼻喉科疾病的基本治则[17]。声带位于喉腔深部，声门裂是喉腔最狭窄的位置，发生病变后易邪气留恋，病理产物多痰、瘀、湿等，故对于声带白斑当以“祛痰除瘀”为通。嗓音滥用、过度用声，耗伤气阴，阴虚则热，喉部脉络气血运行不畅。吸烟伤于肺，肺失于宣发肃降，通调水道之功减弱，易生痰湿之邪且无力排痰。酒乃湿热之邪，饮酒损伤中焦，一则脾失于运化，水液积聚则成痰；一则无法升清滋养肺气，气血升降失司而致血瘀。长此以往，脏腑失调，声嘶日久不愈，久病入络，痰、瘀之邪随热邪循经上聚于声带，无形之邪终成有形之质，渐成白斑。这与李云英[18]、熊大经[19]、陈小宁等[20]的观点相类似，故对于声带白斑，多从活血化瘀、祛痰散结的角度治疗。

郭裕教授从事中医耳鼻喉科临床工作多年，经验颇丰。他认为治疗声带白斑应局部辨证与整体辨证相结合，局部消斑散结，当结合疏肝活血、健脾化痰、宣肺开音之法。夏枯草开音合剂全方共14 味中药，方中夏枯草归肝经，性寒味辛苦，辛以散结，苦以泻热，功于泻肝火、散郁结。海蛤壳苦咸，软坚散结效强。《本草正义》[21]载威灵仙行气走窜之性极强，不仅能消积留的痰湿之邪，又可消陈旧瘀血，是治疗实证疾病的一味良药。葛根性凉，质轻清，具有清热消肿的功效。四药并用，增强消斑散结消肿的功效，效专力功，为君药。声带白斑日久而病，恐瘀血顽固，在三棱-莪术、桃仁-红花的基础上配伍山楂，不仅可以行气散瘀，又可健脾化浊，为臣药。佐以半夏、陈皮、茯苓健脾化痰、行气利水。《医宗必读》：“脾为生痰之源，治痰不理脾胃，非其治也。”故化痰消斑时需健脾助其运化而痰自化矣。《灵枢·经别》记载：手太阴肺经的经别下散于大肠，上入于锁骨，循行于喉咙，最后合于手阳明经。故咽喉病变与肺经密切相关。肺乃水上之源，主通调水道；声带位于喉部，肺经循行之处，故声带痰凝聚集，不可单用化痰散结之法，当开宣肺气，调节全身水液的输布和排泄，气行则痰化，增强药效。故方中选用药性升散的桔梗，宣肺祛痰，通利咽喉；与胖大海相须为用，共为使药，增强宣肺开音的功效。全方以桔梗为引经药，直达咽喉，共奏活血化瘀、化痰消斑之功。

本研究结果显示，夏枯草开音合剂治疗声带白斑的有效率为87.5%，该结果与郑昌雄[22]、吴昆旻等[23]的研究结果基本一致。本研究中，治疗组的有效率高于对照组，症状体征总积分低于对照组。治疗后两组都能缓解咽异物感和清嗓以及改善声带充血，但在减轻声嘶，减少白斑面积占比和缩小声门裂宽度方面，治疗组疗效更显著。比较前后嗓音功能发现，两组都能降低主观因素的影响，延长发音时间。但在调整声音粗糙程度、嘶哑程度以及声门闭合活动度方面，治疗组改善程度更佳。综上结果，笔者分析如下：①金嗓散结胶囊[24]中的金银花、丹参、马勃、板蓝根、蒲公英，合剂方中的夏枯草、葛根、胖大海，以上药物均具有清热解毒、消肿利咽的作用，加之两方中共有桃仁-红花、三棱-莪术的配伍，起到了活血祛瘀的作用，故声带充血均减轻。其中三棱-莪术功于破血行气，气顺则痰消，改善了咽异物感以及引发的清嗓习惯，症状的减轻一定程度上缓解了主观情绪上的焦虑与困扰，有利于嗓音持续能力的提高，延长了发音时间。②声带发声依赖于肺气的冲击[25]，合剂方中胖大海、桔梗入肺经开音利咽。肝主筋，声带属肝，当用入肝经的活血化瘀之品，合剂方中山楂入肝经以行气散瘀。故改善声嘶、调节发音的粗糙和嘶哑程度疗效更佳。③与金嗓散结胶囊中利湿化痰的药物相比，合剂方中夏枯草、海蛤壳、威灵仙、葛根四味君药，消斑散结之力更强，这可能与夏枯草[26]、威灵仙[27]、葛根[28]的抗炎抑癌的作用有关，减缓了声带黏膜癌变的进程，抗炎有助于声带黏膜的正常恢复。配伍二陈汤标本兼顾，进而减少声带白斑的病变面积。所以夏枯草开音合剂更有利于缩小白斑面积和声门裂宽度，以及恢复声带闭合运动。综上所述，金嗓散结胶囊和夏枯草开音合剂均有效的改善声带充血，减少了咽喉异物感和清嗓习惯，缓解了患者异常情绪，延长了发音时间。但在缓解声嘶、缩小白斑面积和声门裂宽度、改善声音粗糙嘶哑程度、以及恢复声带闭合运动方面，夏枯草开音合剂疗效均优于金嗓散结胶囊。

本研究用药采用合剂剂型，是中药复方通过多种提取手段制备的浓缩液，即减少中药有效成分的流失，提升复方质量，又保证药物的临床疗效[29]。同时，便于携带和贮存的优点为患者省去了煎煮中药的时间，更利于接受，值得临床进一步推广。

本临床观察是针对声带白斑保守治疗方式的探索，为后续开展夏枯草开音合剂的临床研究和基础研究提供了依据。当然，本研究也存在一些局限，如样本量少，未进行长期随访，缺少长期疗效的观察等。未来应立足于此，通过大样本、多中心的临床研究以及基础实验进一步探索夏枯草开音合剂的作用机制。

伦理原则

本研究严格遵循医学伦理原则，通过了上海市中医医院伦理委员会的审批（批件：2021SHL-KY-32-01）。本研究开始前已充分告知受试者试验目的、过程及意义，受试者均已签署知情同意书。本研究对受试者资料严格保密，所采集的数据仅限本课题使用。