ERCP在腺泡-导管化生相关胰腺疾病中的应用前景

黄熙龙，廖辉军，王攀

郴州市第一人民医院集团，湖南 郴州 423000，1.肝胆肿瘤诊疗中心，2.肝胆胰脾外科

腺泡-导管化生（acinar-to-ductal metaplasia，ADM）是胰腺疾病发生过程中的关键步骤之一，在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）、慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）、胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的病情发生进展之间起到了“桥梁作用”。PDAC是胰腺肿瘤中最为常见的亚型，约占胰腺肿瘤发生率的90%[1]。据研究统计，PDAC是全球癌症死亡的第七大病因[2]，其发病率正在以每年0.5%～1.0%的速度上升[3-4]。研究发现，在PDAC发病过程中，ADM起到了不可或缺的作用。而ADM与AP和CP又存在着密不可分的关系。经过50来年的发展，内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）已经越来越成熟，拥有着操作简便、创伤小、并发症少等一系列优点，故而被广大临床医师所推广，并在胰腺疾病领域占据着越来越大的“份额”[5-6]。ADM作为胰腺疾病发生发展的“桥梁”，其与ERCP之间存在着密切联系。现将ERCP与ADM所介导参与的AP、CP及PDAC之间的应用治疗研究进展做一综述。

1 ADM如何参与胰腺疾病的进展

AP的发病率在逐年升高，病情复杂多变，轻型预后较好，而重型则危及生命[7-8]。关于AP发病后的胰腺再生恢复，其过程主要涉及三个方面：胰腺组织炎症的消退、胰腺腺泡细胞的增殖以及ADM的形成与消解——在AP发病时，胰腺腺泡细胞可获得干细胞样特性，发生ADM，暂时性转化为导管样细胞，减少了腺泡细胞的数量，抑制了消化酶的释放，降低了胰酶对胰腺组织的侵袭，减轻了炎症损伤；当炎症消退后，导管样细胞会重新转化为胰腺腺泡细胞，腺泡细胞再经过增殖，补充因炎症导致死亡的腺泡细胞，保证胰腺的正常功能[9]。当AP反复发作，炎症迁延不愈，转变为CP时，炎症过程持续发生，引起ADM的持续存在，导致导管样细胞无法恢复为胰腺腺泡细胞，造成胰腺组织纤维化，损害了胰腺的再生[9-11]。ADM也被证实是发生PDAC的前兆，其炎症过程与致癌KRAS突变和抑癌基因失活等遗传因素共同加速了胰腺上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）的发生，从而促进了PDAC发病[12-15]。数据显示，CP患者患PDAC的概率风险增加了大约13倍[16]。

2 ERCP在AP中的应用

AP是临床上最常见的急腹症之一，发病原因主要有胆总管结石、高脂血症、酒精、腹内压力的剧烈变化等[17-19]。随着生活水平的提高，生活方式日益多样化，AP的发病率也在不断升高[20]。

2.1 ERCP在AP病因胆总管结石治疗中的应用

胆总管结石是AP发病的第一大病因，当结石位于胰胆管汇合处时，可直接引起胰胆管发生梗阻，或者结石在通过Oddi括约肌时刺激、损害黏膜，引起十二指肠乳头炎性水肿，胰胆管出口压力增大，胆汁无法顺利流入十二指肠，反而因压力作用反流入胰管内，促使胰蛋白酶原激活，诱发和加重AP[21-24]。其次，结石引起胰胆管梗阻，胰液流出不畅淤积于胰管内，或胆汁反流入胰管内，导致胰管压力增大，而当这种持久的压力作用于胰腺腺泡细胞时，会激活其表面的TRPV4通道，导致Ca2+持续内流引发超载，引起线粒体发生功能障碍，诱发AP[19，25-26]。对于胆总管结石的治疗，目前首选ERCP，其优势如下[6]：（1）经口腔取石，体表无创伤，无需开刀，避免了伤口感染与术后疼痛；（2）在治疗胆管结石的同时，还可以了解结石的分布、胆管有无狭窄和狭窄的部位与性质、有无胆管变异等胆管结石发病的高危解剖因素，以及早期发现壶腹部肿瘤；（3）生理干扰轻，减少了麻醉与手术创伤引起的全身生理反应，更适于老年患者或因身体衰弱而不能耐受开腹手术者。SpyGlass单人操作胆道镜系统是一种诊治不明原因的胆管狭窄、复杂胆管结石等胆道疾病的技术，研究证实该系统联合ERCP治疗胆总管结石合并急性胆囊炎与ERCP联合经皮经肝胆囊穿刺引流术（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGD）两者疗效相当，在技术上通过体表自然通道进行操作，术后护理简便，患者就医体验更佳，更适合现代医学发展的需要[27]。

虽然，ERCP已经成为治疗胆总管结石的首选治疗方式，可直接祛除胆源性AP的病因，避免了炎症的发生，防止ADM形成。但是，ERCP操作亦有可能导致ERCP术后胰腺炎的发生，原因如下[19，21-26，28-29]：首先ERCP在治疗胆总管结石的同时，无论是在对胆总管进行造影，还是在对胆总管进行取石操作，胰管出口均会受到压力而发生梗阻，胰腺此时若有胰液分泌而流出不畅，既会增大胰管内的压力，导致AP发病，有可能引起胰蛋白酶原的“自我激活”，诱发和加重AP；其次，ERCP插管时，导管无意间插入胰管内，可直接增大胰管内的压力，导致AP的发病，促进了ADM的形成；最后，ERCP操作时的造影导管不慎插入胰管中，此操作可能会对胰腺造成损伤，而损伤的细胞会释放热休克蛋白、组织因子等损伤因子，激活NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶、ATF3 等炎症信号通路，引起和加重胰腺炎症。综上所述，ERCP在AP的治疗方面具有利和弊的两面性。

2.2 ERCP在AP常见并发症中的应用

AP经对症治疗，胰腺周围的渗出、坏死物质聚集在一起形成包裹，最终形成胰腺假性囊肿，是AP患者的常见并发症之一[30]。对于胰腺假性囊肿的治疗，若假性囊肿较大并产生压迫症状，则需要通过外科手段来解除压迫。ERCP放置胰管支架是微创治疗胰腺假性囊肿主要手段，当影像学资料证实主胰管与胰腺假性囊肿相通，此时可通过ERCP术观察整个主胰管与胰腺假性囊肿相通的位置，再在X线下放置胰管支架将胰腺假性囊肿与肠道相通，胰腺假性囊肿内的液体随着胰管支架流入肠道内，从而起到治疗效果[31]。我们课题组也通过ERCP术对胰腺假性囊肿与主胰管相通的患者放置胰管，已取得良好的治疗效果。

3 ERCP在CP中的应用

CP是一种复杂的慢性炎症疾病，其病理特征是胰腺的慢性进行性炎症、萎缩和不可逆性纤维化，引起胰腺内、外分泌功能障碍，临床表现为反复腹痛、胰酶缺乏症状等[32-33]。随着时代的发展，人们的生活方式发生改变，CP的发病率也在增加[34]。由于CP的病程较长、难以根治、容易复发等特点，临床上大多只能通过改善症状、去除诱因的方式来控制病情。针对CP的持续腹痛，目前的治疗手段主要是阿片类和非阿片类镇痛药、腹腔神经丛阻滞和手术，但这些方法无法阻止炎症的进展，还可能会导致胰腺腺泡细胞和胰岛发生破坏，最终导致消化酶缺乏和糖尿病发生。外科胰腺手术是治疗CP腹痛反复发作的最终手段。相关研究证实，当CP发展到镇痛药物治疗欠佳或合并其他并发症时，即使行全胰腺切除术，也未必能改善疼痛症状，因为患者的疼痛通路可能已经存在中枢敏化[35]。

3.1 ERCP在CP治疗方案——化学胰腺切除术中的应用

化学胰腺切除术（chemical pancreatectomy，PC）是近年来提出的一种新型治疗方式，已经在大鼠和非人类灵长类动物的CP模型中取得了理想的效果。它通过ERCP术将导管置入到胰腺的炎症病变区域，再在病变区域的胰管灌注1%～2%的乙酸来杀灭这些病变的胰腺腺泡细胞，导致外分泌胰腺的不可再生地、近乎完全地消融，并完全保存胰岛，既达到了减轻腹痛的治疗效果，又保护了胰腺的内分泌功能[36-37]。虽然这个方法给胰腺的外分泌功能造成了永久性的损害，会引起食物和必需营养物质的吸收不良。但是，大多CP患者在诊断时已经伴有了胰腺外分泌的功能障碍，此时PC所造成的损伤并非是不可接受的[36]；另外，现在胰酶替代疗法也非常成熟，已经被证实可以明显改善CP患者的脂肪吸收率、氮吸收率、腹痛等症状[38]。

3.2 ERCP在CP病因之一胰腺分裂中的应用

胰腺分裂（pancreas divisum，PD）是胰腺最常见的先天性解剖变异[39]，也是引起CP发病的主要病因之一。PD表现为胚胎发育时期，腹侧胰管与背侧胰管未融合、不完全融合或其他异常融合，导致二者各自分离，拥有独立的相关生理功能。靠近背侧的胰管出口是较为细小的副乳头，当饮酒、炎症、肿瘤压迫等其他因素导致副乳头通道受阻，或者背侧胰管受到压迫时，背侧胰管内的胰液更容易反流，导致胰腺炎症的反复发作，病情迁延不愈，表现为腹痛等症状，引起CP[39-40]。与保守治疗相比，ERCP可直接发现分裂的分支胰管的位置及狭窄程度，并在狭窄胰管区域放置胰管支架，避免或抑制胰液的反流[41]。因此，ERCP虽然是一种有创的诊疗手段，存在ERCP术后胰腺炎及消化道穿孔的风险，但是它仍然是诊断PD的金标准，也是治疗PD的主要方式，有效率高达82.0%，相关并发症发生率仅为2.7%[34]。

4 ERCP在PDAC中的应用

PDAC是临床上恶性程度极高的肿瘤之一，病情隐秘，病情发展迅速，并且因为缺少早期特异性肿瘤标志物、位于腹膜后允许侵犯周围器官和血管、以及诸多非特异性症状[42-43]，导致大部分PDAC患者在确诊时已经处于中晚期[44-45]。对于PDAC的治疗，临床上需要进行多方面的评估。对早期的PDAC，首选根治性手术治疗；对中晚期的PDAC，丧失手术机会的，多以缓解症状，延长生命为目的，提高患者的生活质量。

4.1 ERCP在PDCA减黄中的应用

据研究统计，由于缺少早期的诊断手段以及因为PDAC本身的非特异性症状，导致仅有15%～20%的PDAC患者在确诊时具有根治性手术的机会，其余大多数患者已为局部晚期或者转移性PDAC[46]。PDAC患者入院时最为常见的症状之一是梗阻性黄疸的症状。黄疸会增加手术并发症的发生率和手术致死率、致残率[44]。胆管引流作为局部晚期或者转移性PDAC和晚期胆管癌化疗的桥梁，提高患者的生存率[47-48]。现临床上最常用的胆管引流方式有ERCP和经皮经肝胆道穿刺引流术（percutaneous transhepatic cholangiographic drainage，PTCD）两种，二者均能有效减轻恶性梗阻性黄疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）症状，改善肝功能，提高免疫功能，且ERCP的并发症更少[44，49]。而根据目前胰腺癌的诊疗指南，对PDAC并发胆管梗阻患者，首选ERCP进行姑息性胆管引流，当ERCP操作失败或不具备ERCP操作条件时，才考虑PTCD[44]。

因此，对有手术指征的PDAC患者，通过ERCP术进行减黄处理后，可有助于手术治疗的顺利进行；对没有手术指征的PDAC患者，也可以通过ERCP减轻患者的症状，提高患者后期的生活质量。

4.2 ERCP在胰管支架预防PDAC术后胰瘘中的应用

胰腺是腹膜后位器官，位置较深，手术难度大，致使术后胰瘘发生率升高，增加了感染风险、住院时间以及治疗费用[50]。为此，降低胰腺术后胰瘘的发生率，成为了临床上根治PDAC的一个重要研究方向。近年来，多位临床工作者开展了通过ERCP放置胰管支架来治疗胰瘘和降低胰瘘发生率的研究的可行性。有研究表明，在胰腺术后发生胰瘘时，通过使用而ERCP放置胰管支架可改善胰瘘的病情，避免了二次手术[51]。虽然ERCP放置胰管支架有发生AP的风险，但并不严重，这也说明该项技术的可行性[52]。此外，研究表明胰管支架引流的时间不宜过短，应在胰腺术后3～6 周后再行ERCP术取出胰管支架，尽管可能会因为放置时间过长引起相关的并发症，但是放置时间太短无法降低胰瘘的发生率[52]。徐强等[53]也证实了术前放置胰管支架后行胰腺肿瘤手术的可行性。当然，并非所有研究均表明胰管支架对胰腺术后的胰瘘具有预防和治疗价值。Frozanpor等[54]发现，预防性置入胰管支架并不能降低胰腺术后胰瘘的发生率，其原因可能是胰管的放置位于胰瘘发生过程的“下游”。

综上所述，目前临床上对胰管支架预防PDAC术后胰瘘的发生依旧存在争议，还需要后续进一步的研究来探讨胰管支架在治疗PDAC领域的可行性。

5 小结

随着医学的不断进步，ERCP技术也在不断成熟，已经从开始用于评估胰腺、胆道疾病的诊断工具，到如今成为治疗胰腺、胆道疾病的重要手段之一。通过对胰腺疾病研究进展的不断深入，我们发现AP、CP与PDAC之间存在着逐渐进展演变过程，而在这一过程中，ADM又起到了重要的连接作用。本文总结了ERCP在治疗AP、CP与PDAC疾病中的作用，希望能为患者带来更多、更好的治疗方法。