瘦素在脑卒中的作用及其机制研究进展

张启帆，王巍

脑卒中是危害人类健康的常见病和多发病，给个人、家庭、社会带来巨大的心理和经济负担[1-2]。瘦素由肥胖基因分泌，通过作用于下丘脑内侧基底部的神经元，形成下丘脑、脂肪组织轴及相应的反馈调节机制，从而产生抑制食物摄取、生热、促进能量消耗、抑制胰岛素分泌、调节免疫等功能，并可与其受体结合影响骨代谢、生殖发育、应激反应、造血及内皮功能等作用[3-5]。瘦素的分泌主要受血清胰岛素水平的影响，此外过量饮食、皮下脂肪面积、血清游离脂肪酸等均可影响瘦素分泌[5]。近年来研究发现瘦素水平升高与卒中发病、预后不佳有关，同时不少研究表明瘦素具有神经保护作用，本研究进一步对其作用及机制进行综述。

1 瘦素受体及瘦素抵抗

1.1 瘦素受体（leptin receptor）

瘦素通过与分布于中枢神经系统和外周组织的受体结合，激活相关信号传导通路，从而发挥其生理作用，根据细胞内段瘦素受体的氨基酸长度及序列不同，将其分为长受体亚型、短受体亚型及分泌型。长受体亚型为瘦素受体b（obesity related leptin receptor b，OB-Rb），是瘦素的主要功能受体，主要分布于下丘脑弓状核、外侧区、背内侧核及室旁核多个核团区表达神经多肽的细胞膜，目前发现在皮质神经元、海马、星型胶质细胞等部位也表达[6]。分泌型受体为瘦素受体e（obesity related leptin receptor e，OB-Re），缺乏细胞内结构，也称为可溶性受体，分布于几乎所有外周组织，是循环中瘦素的主要连接蛋白，其水平也反映膜瘦素受体（obesity related leptin receptor，OB-R）的密度、主要与瘦素的生物利用率有关，短亚型受体包括OB-R（a、c、d、f），目前认为短受体亚型可能在增加胰岛素敏感度、血脑屏障转运等方面发挥作用[7]。

1.2 瘦素抵抗

瘦素抵抗主要表现为血浆瘦素水平升高，但其作用减弱或消失。不少学者认为瘦素抵抗是伴随着肥胖的高瘦素血症，并且在心脑血管疾病的发病中起到重要作用。随着研究的深入，新的研究提示高瘦素水平不仅会出现在肥胖患者中，在体型消瘦者中也可以存在。而且瘦素抵抗具有选择性，如在膳食诱导的肥胖小鼠中可表现为代谢功能障碍，但如使血压升高等作用于外周器官的功能可保留。瘦素抵抗作用机制复杂，主要可以归纳为瘦素受体表达的神经元不能感受瘦素水平及瘦素的信号转导障碍[8]，瘦素通过与分布于中枢神经系统和外周组织的受体结合，激活相关信号传导通路，从而发挥其生理作用[9]。

2 瘦素与脑卒中

2.1 高瘦素血症与脑卒中

高瘦素血症被认为是瘦素抵抗的标志之一，越来越多的研究证明高水平瘦素会加剧卒中的发生、不利于卒中的预后，可能是卒中的独立危险因素。在20世纪90年代，欧洲学者Soderberg等[10]研究发现缺血性及出血性卒中患者中瘦素水平增高，认为瘦素是首次出血性脑卒中的独立危险标志物，并与高血压、高血脂、胰岛素抵抗等其他危险因素相关。随后该团队再次证明卒中的发生与瘦素水平增高密切相关，这种相关性与血压升高可能有关[11]。不仅国外，在国内很多学者通过病例对照、队列研究已发现脑卒中急性期血清瘦素的水平较对照组明显增高，通过统计分析认为瘦素是独立于其他危险因素外的与卒中发病相关的危险标志物，且认为血清瘦素的水平升高与卒中的梗死面积扩大、出血转换、功能评分及预后不良密切相关[12-19]。但部分学者持不同意见，有研究发现在绝经妇女中瘦素与卒中的发生无关，且在高腰臀比的人群中瘦素水平与卒中的发生成反比[20]。对于这种矛盾性的结果，需要更大规模的研究分析两者之间的关系，以便为卒中的治疗提供新的思路。关于瘦素可作为卒中的独立危险因素，目前认为存在的机制如下：

2.1.1 血压升高 高瘦素水平可通过中枢途径激活交感神经-肾上腺能系统、影响尿钠排泄、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统多方面共同作用，引起血压升高[21,22]。然而近年来有实验证明瘦素具有血管舒张活性，可能与NO的释放、血管平滑肌的超极化有关，具体机制仍需进一步探索。

2.1.2 胰岛素抵抗 瘦素可以参与并加重胰岛素抵抗的形成，一方面瘦素通过抑制胰岛β细胞生物合成和分泌胰岛素，并能在内源性胰岛素含量不变的情况下增加胰岛素的敏感性，胰岛素又能刺激脂肪组织分泌瘦素,这样就形成一个激素调节反馈通路，即“脂肪-胰岛素”轴[23]。高瘦素血症一方面可促进胰岛β细胞分泌胰岛素,抑制外周组织中胰岛素受体与其结合，拮抗胰岛素生物学效应，另一方面促进脂肪分泌的功能亢进，从而释放大量游离脂肪酸，游离脂肪酸的增高可以抑制组织对胰岛素的摄取、利用，导致胰岛素抵抗。新近观点认为，胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，也是缺血性脑卒中危险因素联系的枢纽[24]。当存在胰岛素抵抗时动脉内皮细胞摄取及合成脂质、增加动脉平滑肌细胞增殖、促糖基化反应等多种机制导致动脉粥样硬化性血管病的发生，同时机体糖代谢、脂肪代谢紊乱，导致甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，进一步增加脑血管病发生的危险性[25]。

2.1.3 血小板功能异常以及纤溶系统调节失衡 高瘦素血症是血栓形成的危险因素。Nakata等[26,27]发现人血小板上可表达瘦素受体，当瘦素与受体结合后能发挥浓度依赖性促血小板凝聚的作用，并且该作用具有剂量依赖性。当质量浓度为50～100 μg/L时，瘦素可促进血小板凝聚，而当质量浓度＜10 μg/L时，瘦素则丧失此作用，该质量浓度是正常人的生理浓度范围，不过该实验是在有血小板激动剂ADP 存在的情况下进行的。瘦素还可以提高细胞表面组织因子及粘附分子的水平、提高纤溶酶原激活抑制因子的水平来促进凝血[28]。

2.1.4 促进动脉粥样硬化 瘦素还可诱导内皮功能障碍，参与炎症反应，刺激氧化应激，促进血管平滑肌细胞的增殖引起血管钙化、刺激线粒体过氧化物的产生、提高低密度脂蛋白的水平，从而促进动脉粥样硬化的形成[29-31]。近年来瘦素及其受体的基因多态性是否与卒中的发生有关逐渐成为研究热点，如Tang 等[3]发现瘦素受体109GG 和223GG 基因型以及109 位G、223 位G等位基因与缺血性卒中的发生有关。

2.2 瘦素的神经保护作用

尽管大量研究发现高瘦素水平可能是卒中的独立危险因素，但是越来越多的科学家通过体内外试验发现瘦素可通过多个机制发挥神经保护功能，这对于卒中的治疗提供了新思路。目前瘦素发挥神经保护作用的机制有以下几方面：

2.2.1 促进神经保护因子表达 瘦素可以减少鼠模型中大脑中动脉闭塞所致脑梗死面积及神经缺损症状，原因考虑与STAT3的磷酸化有关，其磷酸化可在缺血早期引起缺血半暗带中星形细胞胶质化及直接作用于神经元细胞，提高BCL-2、基质蛋白酶抑制剂等神经保护因子的表达，从而起到对缺血组织的保护作用[32]。有研究认为瘦素可以通过调节提高神经营养因子中降钙素基因相关肽的表达，提高局部脑血流量，减少脑梗死面积神经缺损，提示瘦素的脑保护作用与降钙素原基因相关肽的释放有关[33]。此外，瘦素还可以通过JAK2/STAT5 促进STAT5 与胰岛素生长因子1（Insulin-like Growth Factor-1，IGF-1）启动子的结合，上调该神经营养因子的表达[34]。

2.2.2 减少神经细胞凋亡 在小鼠的卒中模型中，外源性瘦素可以抑制促凋亡基因caspase-3 表达，诱导抑凋亡基因Bcl-2 的表达在脑缺血中发挥抗凋亡的神经保护作用，同时减少梗死面积、促进神经细胞、胶质细胞及血管再生[35-37]。

2.2.3 促进新生血管的生成 瘦素可与血管生成因子、成纤维细胞生长因子等协同刺激新生血管产生，提高血管的通透性。

2.2.4 减少兴奋性毒性 外源性瘦素可抑制谷氨酰盐对大鼠皮质神经元的兴奋性。由ERK1/2信号通路抑制连接蛋白CX43的表达、抑制细胞凋亡、减少谷氨酸盐的释放来减少梗死面积[35]。

2.2.5 减轻氧化应激损伤 瘦素可减少体外卒中模型中氧化应激损伤，提高ATP的水平，降低脑组织乳酸脱氢酶、一氧化氮含量、内质网应激反应等减轻对神经细胞的氧化应激损伤[9,38]。

近期研究发现瘦素可通过抑制血脑屏障通透性、血源性中性粒细胞浸润和中性粒细胞对血管内皮细胞的粘附等多种途径（神经元保护除外）对缺血性脑损伤起保护作用，瘦素在脑卒中血管生物学中的作用可进一步支持其在其他神经退行性疾病中的治疗潜力[39]。

3 小结

瘦素与脑卒中的关系复杂，高瘦素水平可能是脑卒中的独立危险因素，外周瘦素的水平增加可能造成瘦素抵抗，这种抵抗具有选择性，瘦素水平升高引起胰岛素抵抗、血压升高等来促进卒中的发生、影响卒中预后，但仍需要大量的临床样本加以证实。另外通过动物、细胞缺血再灌注损伤模型的研究中，补充外源性瘦素可以显著减少缺血面积、改善预后，这与之前结论相矛盾，这可能是由于血脑屏障的存在，转运到中枢系统的瘦素水平相对稳定，在卒中发生后血脑屏障破坏，给予外源性瘦素可能通过上述神经保护机制发挥作用。总之，卒中的神经保护治疗已成为研究热点，但并未取得突破性进展，仍缺乏治疗的有效性。瘦素与卒中的发生、发展及预后密切相关，在卒中急性期提高瘦素水平、改善瘦素抵抗为切入点可能具有较大的研究潜力。