针刺联合认知训练治疗脑卒中后认知障碍的系统评价

母慧，汤继芹，黄海量，祖国秀

据统计，我国每年脑卒中新增病例超过200万，是导致我国成人致死、致残最多的疾病[1]。卒中后的认知功能损害（post-stroke cognitive impairment，PSCI），是卒中后的一种常见并发症，约占卒中患者的1/3，严重影响患者的生命及生存质量[2]。PSCI与非认知功能损害患者相比，死亡率显著增高，如脑卒中后痴呆（post-stroke dementia，PSD）的5年生存率只有39%，而同期未患痴呆的患者则有75%的生存率[3]。同时，PSCI 的残疾发生率和护理压力明显增加，生活质量、生活能力、心理健康水平明显降低，家庭和社会疾病的负担也随之增加[4]，PSCI 患者的早期诊疗是当前亟待解决的问题。因此，必须加强对卒中患者认知功能的康复，寻找能使其快速康复的辅助干预手段。目前对PSCI 的治疗主要集中在非甾体抗炎药和激素替代疗法等药物治疗上，然而这些药物的抗胆碱功能可以对患者的记忆产生一定的副作用[5]，没有一种可靠的方法或药物已经在临床实践中得到证实。越来越多的临床试验[6-8]表明，针刺在卒中后表现出积极作用，不仅能作为卒中后康复的补充和替代治疗，还能作为可能诱导脑缺血耐受的预防策略。而有效的多模式干预可以改善、维持甚至延缓PSCI患者整体功能表现的下降，优于单一治疗方式的疗效。目前，国内外已有很多关于治疗PSCI 的研究，但大多数研究都仅仅是单纯的药物疗法或康复训练，关于针刺联合认知训练这一类中西医结合治疗的研究还较少，尤其是相关的英文文献，其疗效也需进一步探索。因此，本研究试图纳入近年来国内外现有质量较高的临床试验，获得循证医学证据，期望能为卒中后认知障碍康复工作提供一定的借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究对象纳入标准 ①文献里有明确的卒中诊断标准[9,10]；②认知功能受损：患者主诉或知情人士报告或有经验的临床医生认为脑卒中后出现认知障碍，并且有神经心理学证据表明，有多个认知方面的损伤或低于以往的认知能力；③脑卒中与认知功能损伤的时间顺序：发生于脑卒中之后，并持续3～6月。

1.1.2 干预措施 试验组：采用针刺（头皮针、电针、温针灸、眼针）联合认知康复训练；对照组：仅采用认知康复训练、常规治疗、认知训练结合常规治疗中的一种治疗方法。治疗例数≥25例，治疗时间≥4周。

1.1.3 结局指标 主要结局指标：治疗有效率即疗效，指除了治疗无效的患者以外所占部分的比例；蒙特利尔认知评定量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。 次要结局指标：简易精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）；改良Barthel指数（modified Barthel index，MBI）。

1.2 文献排除标准

①非随机对照试验、动物试验、个案或经验报道、文献研究、综述；②只有摘要而无全文，或因缺少重要信息而索取但不能提供者；③原文有明显错误，不规范，实验设计方法不严谨、统计方法不合适的文献；④重复发文。

1.3 文献检索策略

计算机检索CNKI、VIP、WanFang、CBM、PubMed、Web of Science、Cochrane library。检索时间为2015 年10月至2022年5月。在数据库中使用主题词和自由词相结合的检索方法。中文检索以CNKI 为例：“主题=（‘脑卒中’OR‘中风’OR‘脑血管意外’OR‘脑梗死’OR‘脑栓塞’OR‘脑出血’）AND主题=（‘认知障碍’OR‘认知损伤’）AND主题=（‘针刺’OR‘针灸’OR‘电针’OR‘头针’OR‘针法’AND主题=（‘认知训练’OR‘康复训练’）AND 主题=（‘随机’OR‘随机对照试验’OR‘RCT’）”；英文检索以PubMed 为例：#1 TS=（stroke OR strokes OR cerebrovascular accident OR Cerebrovascular Accidents OR CVA OR CVAs OR cerebrovascular apoplexy OR brain vascular accident OR brain vascular accidents）; #2 TS=(cognitive dysfunctions OR dysfunction, cognitive OR dysfunctions, cognitive OR cognitive impairments OR cognitive impairment OR Impairment, cognitive OR impairments, cognitive OR mild cognitive impairment OR cognitive impairment,mild); #3 TS=(acupuncture treatment OR acupuncture treatments OR treatment， acupuncture OR therapy,acupuncture OR pharmacoacupuncture treatment OR scale needles OR electroacupuncture); #4 TS=(cognitive training OR cognitive rehabilitation OR rehabilitation OR stroke rehabilitation OR rehabilitation, stroke OR neurological rehabilitation);#4#3 AND#2 AND#1。

1.4 研究质量评价

按照Cochrane Reviewer’s Hangbook 5.4提供的偏倚风险评估工具对纳入的文献质量进行评估，包括：①随机方法；②分组方案隐藏；③医患盲法实施；④结局评价者和统计；⑤不完整数据处理风险；⑥选择性报告风险。依据偏倚风险评估标准，对纳入文献每个条目做出“低风险”、“不清楚”和“高风险”的判定。评估过程中如有分歧则咨询第三研究者意见。

1.5 统计学处理

采用RevMan5.4 软件对纳入文献中提取的数据进行统计分析。效应评价选择：二分类变量的数据选用相对危险度（Risk Ratio，RR）；连续型变量的数据选用均数差（Mean Difference，MD）。效应尺度选择：95%的可信区间（Confidence Interval，CI）。异质性分析：①I2≤50%且P≥0.10时，则认为纳入研究结果间的异质性较低，使用固定效应模型对数据进行分析；②当I2＞50%或P＜0.1 时，说明可能出现异质性因素，分析纳入研究中异质性的来源，在排除研究设计质量、不同治疗方案等问题后，可以采用随机模式合并效应量，同时对研究结果进行合理解释；③如果异质性过高并且无法判定其来源，则放弃Meta分析，进行描述性分析。

1.6 GRADE证据质量评级

采用国际通用的GRADE pro 系统对结局指标进行评级，根据研究设计的偏倚风险、不一致性、间接性、精确性、发表偏倚来对结局指标的证据质量进行评级，总共分为高、中、低、极低四个等级。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出相关文献共532 篇（中文347 篇，英文185篇），采用Endnote进行筛选，最终纳入16篇文献[11-26]，包括中文文献14篇，英文文献2篇，见图1、表1。

表1 研究的基础特征

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献的一般情况

2.2.1 纳入人数 所纳入的16 例研究中，共有患者1 278例，试验组和对照组各639例。

2.2.2 纳入研究质量评价 根据Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的研究行方法学质量评价。纳入的16项研究中，有10 项研究[13,14,17-23,26]采用随机数字表法，有3项研究[11,12,25]仅描述“随机”，未交代具体的随机方法，有1项研究[15]采用不平衡指数最小的分配方法，有1项研究[16]采用随机分配卡，有1项研究[22]采用有随机序列的不透明、密封信封；有1项研究[15]设置单盲，有3项研究[21,24,25]设置双盲，其余研究均未行分配隐藏和设盲；所有文献报道数据结果均完整，见图2、图3。

图2 偏倚风险比例

图3 偏倚风险汇总

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疗效（有效率）分析 7 项研究[11,14,15,18,19,22,23]采用有效率指标报道了针刺联合认知训练对卒中后认知障碍的影响，共610 例，试验组306 例，总有效279 例，对照组304 例，总有效221 例；合并结果显示各研究间异质性可接受（I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组疗效优于对照组[RR=1.26,95%CI(1.16,1.36),P＜0.00001]，见图4。

图4 试验组与对照组疗效（有效率）变化比较的Meta分析森林图

2.3.2 MoCA 评分 9 项研究[12,13,16,17,22-26]报道MoCA 量表评分改善程度，共692例，其中试验组347例，对照组345 例；合并结果显示各研究间异质性较大（I2=80%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组MoCA 评分提升显著优于对照组，有显著性差异[MD=2.78，95%CI（1.52，4.04），P＜0.0001]，见图5。

图5 试验组与对照组MoCA量表评分变化比较的Meta分析森林图

根据病程进行亚组分析，结果发现，根据不同干预时间进行亚组分析时，异质性明显降低。亚组分析显示，治疗周期≥8 周的研究中，不存在异质性（I2=0%），故采用固定效应模型进行亚组分析。结果显示，经过≥8 周的治疗，试验组MoCA 评分提升显著优于对照组[MD=1.72，95%CI（1.06，2.38），P＜0.00001]。而治疗周期＜8周的研究中，同样也不存在异质性（I2=0%），故采用固定效应模型进行亚组分析。结果显示，经过＜8 周的治疗，试验组MoCA 评分提升显著优于对照组[MD=4.91，95%CI（4.09，5.74），P＜0.00001]，见图6。因此，可以推断出干预时间长短不同是各研究之间异质性的来源。

图6 不同干预时间对卒中后MoCA评分的亚组分析

2.3.3 MMSE 评分 7 项[14,15,19-23]研究报道了MMSE 量表评分改善程度，共630例，试验组317例，对照组313例；合并结果显示各研究间异质性较大（I2=88%），采用敏感性分析，3项研究[15,21,22]被剔除后不存在异质性（I2=0%），考虑到异质性来源：①纳入患者病程差异。曾丽兰等[15]纳入的患者为脑卒中恢复期的认知障碍患者，Xiong 等[21]和牛磊等[22]则未记录患者的病程。②纳入研究所采用的具体治疗方法不同。曾丽兰等[15]采用的是靳三针结合认知训练以及常规治疗，Xiong等[21]采用的是头针结合认知训练、康复训练以及常规治疗，牛磊等[22]采用的为头针丛刺结合认知训练。由于各组间异质性较大，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组的MMSE 量表评分改善程度优于对照组，有显著性差异[MD=3.80，95%CI（1.84，5.76），P=0.0001]，见图7A～B。

图7 试验组与对照组（A）及敏感性分析后2组间（B）MMSE 量表评分变化比较的Meta 分析森林图

2.3.4 MBI评分 10项研究[11,13-17,19,22,23,25]报道了MBI量表评分改善程度，共822 例，其中试验组413 例，对照组409 例；合并结果显示各研究间异质性较大（I2=93%），采用敏感性分析，2 项研究[16,22]被剔除后异质性显著降低（I2=12%），考虑到异质性来源：①曾丽兰等[16]并未记录纳入对象的平均年龄；②牛磊等[22]的RCT 所纳入的患者数量远远大于其他RCTs。由于异质性较大，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组MBI 评分改善程度优于对照组，有显著性差异[MD=10.17，95%CI（5.69，14.65），P＜0.00001]，见图8 A～B。

图8 试验组与对照组（A）及敏感性分析后2组间（B）MBI量表评分变化比较的Meta 分析森林图

2.4 结局指标的GRADE评级

采用GRADE pro 系统对结局指标的证据进行质量评价。试验组与对照组的结局指标证据分级为：治疗有效率和FMA 为中级，MMSE、MoCA 和MBI 为低级，见表2。

表2 GRADE质量评级结果

3 讨论

中医将PSCI 归属于“善忘”、“痴呆”等神志病范畴。关于这一类病症最早记载于《左传》：“不慧，盖世所谓白痴”[27]。《灵枢·海伦》记载：“脑为髓之海……髓海不足，则脑转耳鸣，腰酸眩晕，目无所见，懈怠安卧”，提示脑髓空虚是该病发病的基础[28]。《素问·调经论》云：“血并于下，气并于上，乱而喜忘”，提示“喜忘”的病机为“气血逆乱”[29]。中医理论认为，针刺可以调节人体气血平衡，可以改善人体机能[30]，能够显著降低脑卒中后遗症发生率，治疗认知障碍疗效肯定[31]。

系统评价结果显示，针刺联合认知训练能够显著提高智力、刺激意识、增强记忆力、定向力等，同时，还能够提高患者的日常生活活动能力。这些影响可能是由于针刺能够激活和/或负责认知的区域进行刺激而产生[32]。研究表明，针灸可以通过以下方式改善认知障碍：①调节海马体基因谱表达的衰老相关变化；②防止氧化应激；③调控海马体中细胞凋亡相关基因的表达[33,34]。认知康复训练作为一种行为疗法，可以通过改变患者的认知、思维活动来调整其异常行为。早期认知康复训练能够刺激患者的触觉、听觉和视觉，增强中枢神经的兴奋性，使患者的运动功能和大脑皮质得到改善，从而重建脑组织功能[35]。脑组织是一种适应性强、能够自我修复的组织，在出现损伤后，进行适当的刺激和训练，能够强化、促进和重新学习已有的或新的模式，从而引起功能的改变。认知训练能够弥补针刺对定向力、计算力、记忆力等具体认知功能的刺激和锻炼，而针刺具有操作简便易行、经济、安全的优点，避免了药物毒副作用，降低了医疗投入，疗程短，见效快[36]。针灸与认知训练结合，不仅可弥补传统康复方法的缺陷，而且可为现代康复提供一个新方法[37]。两者联合治疗进而产生协同效应，通过神经重塑及脑功能重组，促进神经功能的恢复，使患者的认知能力得到更好的改善[21]。临床结局指标GRADE 评级治疗有效率为中级，MMSE、MoCA 和MBI 为低级，提示针刺联合认知训练治疗PSCI疗效优于常规治疗，联合治疗安全有效。而证据治疗不高的主要原因在于一些研究未进行分配隐藏，分配方法为开放的随机分配，研究未实施盲法，研究结论与总结存在偏倚、异质性较大等。本系统评价所纳入的RCTs 要求治疗周期≥4 周，纳入患者数量≥25例，目的在于较长的治疗周期以及大样本的纳入病例能够更加科学地论证针刺联合认知训练对PSCI 的有效性，增加精确度，避免偶然性；同时，限定治疗周期以及纳入病例数量能够降低临床异质性，提高本系统评价的质量。

局限性分析：①本研究采用的针刺方法、穴位选择、干预措施、各个研究的疗程和结局指标的标准存在差异，有些研究提供的患者信息不充分等，导致纳入一些文献之间异质性较高。②纳入的一些研究所采用的量表对于评估注意力、记忆力和执行能力等认知功能相关的因素还有所欠缺，有些研究仅1～2 个结局指标，对患者的评估可能无法做到全面和客观。例如，MoCA 简单、快速，可以对认知功能进行筛查，但对执行功能方面的筛查并不完善；MMSE 筛查范围不够广泛，没有提到不同类别的认知功能[38]。因此，在评估认知障碍时，使用适当的筛查工具很重要，可采用两种或多种量表结合，对患者进行全面的筛查。③仅2 项研究对患者进行了随访，其余均未提及，长期疗效不明确。认知功能障碍是持续和动态的，并在卒中后6 年内呈加速下降趋势，PSCI可以根据认知障碍的发病时间分为早发型PSCI和迟发型PSCI[39]。因此，应进行认知功能的阶段性评价和随访，以确定针刺联合认知训练治疗PSCI的最佳疗程和长期疗效。④仅1项研究描述是否出现不良反应，其余研究均未提及，导致无法进行安全性评估。

综上所述，针刺联合认知训练对卒中后认知障碍患者的症状改善疗效显著。鉴于本研究可能会受到纳入研究的质量与数量的制约，且此研究包含了中英文文献，可能存在语言偏倚和执行偏倚。建议开展更大样本、多中心、高质量的RCTs，以进一步明确针刺联合认知训练对PSCI的安全性及远期疗效，为指导康复工作提供更科学的依据。