ω-3多不饱和脂肪酸调控神经退行性疾病的潜在机制

张富俊，董瑞，顾小萍

神经退行性疾病（neurodegenerative diseases，NDs）是与衰老有关的一类异质性疾病，以中枢及外周神经系统结构和功能进行性、选择性丧失为特征[1]。NDs 主要包括阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease，HD）等，其中AD 在NDs中发病率最高[2]。NDs患者具有共同的临床表现，即感觉、运动功能失调，学习、记忆、语言、思维等认知功能障碍[1]，其主要病理生理特征是代谢废物的堆积及慢性炎症反应[3]。随着我国人口老龄化趋势明显加速，与衰老有关的NDs 人群逐年增加，然而，目前针对NDs 病因的诊疗方案尚不明确，仅有对症治疗措施，比如胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂及神经营养支持治疗等。

国内外大多数学者认为，ω-3 多不饱和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3 PUFAs）在改善NDs患者运动、情绪、认知功能等方面发挥着至关重要的作用[4]。一项荟萃分析表明，AD 患者血清中总脂肪酸降低27.2%，其中ω-3 PUFAs含量显著下降[5]。Avallone等[6]系统性回顾多篇文章发现，在AD痴呆发作前补充ω-3 PUFAs能有效降低痴呆风险并延缓发作。此外，Vega 等[7]也揭示ω-3 PUFAs 对HD的潜在治疗用途。然而，另有研究发现ω-3 PUFAs在改善老年认知功能障碍、预防脑萎缩方面无显著效用[8]。Danthiir等[9]对高龄澳大利亚人群补充18月深海鱼油，与对照组相比，深海鱼油对老龄认知功能无保护作用。因此，针对ω-3 PUFAs 在神经科学领域不同研究结论，本文详细探讨ω-3 PUFAs 作用于NDs 的潜在机制，有助于揭示ω-3 PUFAs 对NDs 可能的营养支持作用，并为未来进一步防治NDs 并改善其认知功能提供新思路。

1 ω-3 PUFAs

多不饱和脂肪酸指碳链中含有多个不饱和双键的长链脂肪酸，根据双键位置不同，主要分为ω-3和ω-6 两类。ω-3 PUFAs 包括α-亚麻酸（α-linolenic acid，ALA）、二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）、二十二碳五烯酸（Docosapentaenoic acid，DPA）、二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）[6]。其中，DPA 有ω-3 和ω-6 两种，ω-3 DPA 是DHA 的前体，发挥着类似DHA的效应。机体内ω-3 PUFAs不能从头合成，主要依赖于饮食获取[10]。因此，世界卫生组织建议每天直接摄入500 mg 的EPA和DHA以供机体需要[11]。

脂类在成人大脑干重中占50%~60%[12]，EPA 和DHA 与细胞膜上的物质特别是磷脂相互作用，掺入到磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸等磷脂中，在中枢神经系统的发育和功能中扮演着不可或缺的角色[12]。不同状态的脂肪酸通过不同的方式进入大脑，未酯化的脂肪酸通过被动扩散进入大脑，而酯化的脂肪酸在脂蛋白转运体的帮助下被大脑利用[10]。DHA 主要以溶血磷脂酰胆碱的形式通过主要促进因子超级家族成员2a（major facilitator super family domain-containing protein 2a，Mfsd2a）进入脑组织[13]。研究发现，晚期AD患者血液中Mfsd2a水平降低[14]。由此可见，大脑结构中的ω-3 PUFAs 含量受饮食摄入量、脂蛋白转运体数量等多种因素影响。

2 ω-3 PUFAs调节NDs的潜在机制

2.1 ω-3 PUFAs调节代谢废物的产生和清除

AD 患者细胞外β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）和细胞内tau蛋白沉积，两者主要起源于颞叶和海马，且远先于认知衰退和脑萎缩[1]。PD 患者细胞内α-突触核蛋白抑制泛素-蛋白酶体降解系统，使路易体堆积，导致神经细胞凋亡或坏死[15]。ω-3 PUFAs通过降低代谢废物生成并加快其排出，从而减少代谢废物沉积，抑制细胞凋亡，发挥神经保护作用。淀粉蛋白前β位分解酶1（β-Amyloid Cleaving Enzyme 1，BACE1）是淀粉样前体蛋白生成Aβ所必须的裂解酶，AD大脑中BACE1的浓度和活性增加[16]。Ali 团队[17]在AD 小鼠模型中发现，ALA 可通过调节BACE1 活性降低Aβ生成。

相对于降低废物生成，ω-3 PUFAs 在加快废物排出方面具有更好的效用。类淋巴系统是大脑中一种流体动力学系统，依赖星形胶质细胞尾足上的水通道蛋白4 发挥功能，主要促进脑实质代谢废物的排出[18]。其过程包括：脑脊液通过动脉周围间隙进入大脑，脑脊液与间质液中的代谢废物进行物质交换，然后由静脉周围旁通道排出。Ren 等[19]发现转基因fat-1 小鼠（将体内ω-6 PUFAs 转化ω-3 PUFAs，提高大脑ω-3 PUFAs 的含量）可明显增加类淋巴系统功能，减轻Aβ诱导的认知功能障碍，而这种效应在水通道蛋白4 基因敲除小鼠中被消除。此外，血脑屏障的完整性对大脑中可溶性Aβ的清除至关重要[20]。Xie团队研究证明，深海鱼油通过调节血脑屏障稳定性，促进代谢废物的排除，保护神经系统[21]。自噬是降解聚集蛋白和受损细胞器的主要细胞内机制，在NDs 的基础研究中已检测到延迟的自噬小体成熟，自噬小泡结构受损，自噬小体运输受损或溶酶体水解受损[22]。Zhang 等[23]发现连续24 月DHA（2 g/d）干预，可提高轻度认知功能障碍患者自噬血液生物标志物，改善其认知功能。

2.2 ω-3 PUFAs减轻氧化应激和炎症损伤

年龄的增加往往伴随线粒体功能退化，从而导致氧自由基的生成增加[24]。研究表明，在NDs患者中，线粒体功能障碍和氧化应激损伤早于代谢废物堆积，而后期代谢废物的堆积又会加重线粒体DNA突变，导致三羧酸循环及呼吸链紊乱，自由基堆积，从而造成大脑功能损害[24]。体外实验表明，ALA 可刺激星形胶质细胞释放胰岛素和胰岛素样生长因子，通过减少线粒体膜的去极化、增加线粒体的生物发生并维持融合和裂变过程之间的平衡、调节线粒体自噬和自噬过程，保护星形胶质细胞免受Aβ诱导的细胞死亡[25]。体内实验发现，二十二碳六烯酸ω-3 脂肪酸在fat-1转基因小鼠对海马Aβ诱导的线粒体断裂和神经元损伤具有保护作用[26]。

NDs及衰老常伴中枢神经炎症反应，目前已有多项研究表明在AD、PD中存在炎症因子的释放和炎症损伤[3]。在NDs中，各种毒性代谢废物激活小胶质细胞介导的炎症反应，产生白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎因子和活性氧的产生[27]。DHA 和EPA 通过诱导小胶质细胞表型从促炎型M1 转变抗炎型M2，减少促炎细胞因子的产生，抑制中枢炎症反应，减缓AD 病理生理进程[28]。此外，ω-3 PUFAs 能干扰多种通路，包括Toll样受体、丝裂原活化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶、G蛋白偶联受体120等信号转导通路[17]，以及核因子κB等反应元件结合蛋白控制的转录程序[29]，显著抑制Aβ诱导的坏死蛋白和促炎细胞因子的表达，改善炎症反应[30]。值得注意的是，ω-3 PUFAs 可部分生成生物活性脂质介质而发挥作用，这种介质称为促分解介质，比如消退素D1，通过增加M2型小胶质细胞生物标记物的表达，发挥其强烈的抗炎作用[31]。此外，DHA 和DPA 衍生的亲电子氧代衍生物可作为过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的激动剂，抑制促炎细胞因子和一氧化氮的产生，发挥氧化应激保护作用[32]。另一方面，Fiala研究发现鱼油能提高单核细胞抗炎昼夜节律基因CLOCK和ARNTL2[33]。

部分炎症介质的生成源于ω-6 PUFAs，饮食摄入的ω-6 PUFAs 在肝脏中代谢产生花生四烯酸（arachidonic acid，AA），AA在环氧合酶、脂氧合酶、细胞色素P450的催化下生成前列腺素、白三烯等，发挥促炎作用[34]。AA代谢产物前列腺素E2介导G 蛋白耦联受体2 的信号传导，促进小胶质细胞及巨噬细胞的炎症反应，降低衰老小鼠海马突触可塑性及空间记忆，而ω-3 PUFAs抑制前列腺素E2的分泌，增加白细胞介素-10的水平，减轻炎症对行为影响[35]。此外，饮食摄入的ω-3 PUFAs 与ω-6 PUFAs相互竞争肝脏中的代谢酶，包括Δ6、Δ5去饱和酶及延长酶，从源头抑制ω-6 PUFAs来源的促炎脂类活性物生成，发挥抗炎作用，从而保护神经系统[36]。

2.3 ω-3 PUFAs调节突触可塑性

脑中ω-3 PUFAs的分布存在结构依赖性，DHA在前额叶皮质中含量最高，其次是海马，前额叶皮质和海马是调节空间记忆的重要中枢[37]。DHA通过调节多种神经通路影响轴突生长、树突形成和突触发生[38]。高含量的DHA，起到催化剂的作用，减少受体激活过程中所需的结构变化的能量屏障，增强突触囊泡形成的动力学，有助于更快的神经元信号传递[11]。此外，研究发现EPA和DHA通过调节α-烟碱乙酰胆碱受体影响突触传递[39]，并可抑制PD中多巴胺系统损失，改善学习和记忆功能，发挥神经保护和营养作用[40]。值得注意的是，Madore 等[41]在小鼠模型中发现ω-3 PUFAs 缺乏可能介导12-羟基二十碳四烯酸信号通路，增加小胶质细胞对突触元件的吞噬作用。

神经元和神经胶质细胞，包括星形胶质细胞和小胶质细胞，均产生内源性大麻素并表达大麻素受体。内源性大麻素由ω-3 PUFAs经过磷脂酶A2分解产生，是调节突触功能的主要物质[42]。内源性大麻素作为突触前内源性大麻素受体的逆行信使，抑制突触前神经递质释放（包括谷氨酸、γ-氨基丁酸、单胺神经递质、阿片和乙酰胆碱的释放），介导短期形式的突触可塑性及兴奋性和抑制性突触前形式的长时程抑制，调节记忆的形成和维持，改善NDs中的学习和记忆障碍[43]。

2.4 ω-3 PUFAs调节营养代谢

载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）在脑中高表达，主要由星形胶质细胞和小胶质细胞产生，在调节循环与大脑中脂质分布发挥重要作用[44]。人类中APOE主要有三种亚型：APOE2、APOE3和APOE4，APOE4等位基因的数量与AD发病率呈正相关[44]。临床研究表明，APOE4携带者更易罹患AD，且表现出更严重的认知功能障碍[54]。进一步研究发现，高浓度的血清EPA与AD 及痴呆发生率呈显著负相关，且此种相关性在非APOE4携带者中更明显[4]。另外，Tomaszewski 等[45]证实，补充DHA 后APOE4携带者血浆及脑脊液中DHA/AA和EPA/AA比APOE2、APOE3携带者较低增加，这也部分解释临床研究中争议的结果。

糖代谢受损在NDs 患者临床症状出现前5 年即可被检测到[46]。从循环中源源不断地向大脑输注葡萄糖对维持脑功能至关重要。在衰老和NDs 体内外模型中表现出大脑对葡萄糖的利用率下降，存在更高的认知障碍风险。动物实验及临床试验表明，ω-3 PUFAs可提高大脑对葡萄糖的利用率[47]，其主要机制可归纳为：①增加大脑微血管内皮细胞及星形胶质细胞上葡萄糖转运蛋白1的数量；②通过改变血流动力学参数提高局部脑血流量；③调节线粒体氧化磷酸化过程的酶含量；④提高过氧化物酶体增殖物激活受体和线粒体解偶联蛋白的mRNA 水平。并且，Thota给予肥胖患者12周鱼油（2 g/d），发现其改善胰岛素抵抗并降低糖原合酶激酶的活性[48]。然而，目前尚缺乏ω-3 PUFAs改善NDs患者糖代谢的直接证据。

3 ω-3 PUFAs改善NDs的争议问题

综合临床试验分析结果，在NDs的早期阶段，ω-3 PUFAs治疗既安全又耐受性好[6]。NDs病理生理改变早于临床症状几十年，这也从另一种角度解释了ω-3 PUFAs的预防作用强于治疗效果。目前对中晚期NDs的疗效尚无直接证据。此外，ω-3 PUFAs的疗效也与APOE 基因型存在一定关系。血浆及脑脊液中DHA的含量在APOE4基因携带者中较其它基因型降低[45]。因此，在AD 临床症状出现之前，给予APOE4 携带者大剂量DHA可能是降低AD发病率的一种有效方法。

部分研究将鱼油等价于ω-3 PUFAs，然而不同研究中，ω-3 PUFAs的含量及成分存在差异。研究发现，ω-3 PUFAs中DHA与EPA 的比例和干预时长不同，对认知的影响不同[49]。在配比方面：Liu 等[49]发现对成年小鼠急性给予纯EPA 显示对学习记忆及突触可塑性有害，而在被给予DHA∶EPA=1∶1、2∶1 的混合物时对学习及记忆无损害。Liu 等[49]进一步研究发现，EPA 可能在大脑中充当5-羟色胺6 受体激动剂，有效地竞争了3-氢-麦角酸二乙酞胺与5-羟色胺6 受体的结合，从而增强γ-氨基丁酸能神经元传输，削弱了海马长时程增强；而DHA有效抑制了3-氢-麦角酸二乙酞胺与5-羟色胺2c受体的结合，抑制γ-氨基丁酸能抑制性神经元。Che 团队也证实DHA 在改善学习认知方面优于EPA[50]。干预时长方面：临床研究荟萃分析发现，在长期记忆、工作记忆和问题解决等领域，长期使用富含EPA 的配方进行治疗具有有益作用[51]，而Liu 团队则揭示了急性给予EPA对人类认知的有害影响[49]。此外，Tomaszewski等[45]研究发现维生素B与ω-3 PUFAs存在协同作用，在维生素B和ω-3 PUFAs基线水平较高时，两者对认知功能的保护作用较强。

值得探讨的是，基于ω-3 PUFAs 可通过抑制氧化应激和中枢炎症反应等改善轻度认知功能障碍，同时，氧化应激和中枢炎症反应亦是围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders，PND）的主要病理改变[52]。然而，ω-3 PUFAs对PND发生发展的影响尚存在争议。Tian 团队[52]发现DHA 能有效改善幼鼠反复丙泊酚麻醉诱导的学习与记忆障碍，而对心脏手术患者在围术期补充鱼油未改善手术患者术后30 d内认知功能，且术后认知功能从术后4~30 d 恢复到正常基线水平[53]。因此，深入探讨ω-3 PUFAs在PND中的具体作用机制，有助于进一步丰富PND的临床防治策略。

4 结语

饮食摄入的ω-3 PUFAs通过肝脏代谢，从循环进入大脑，介导NDs 的多个病理生理过程，发挥预防和治疗作用，机制主要有代谢废物堆积学说、氧化应激学说、炎症学说等。然而，目前ω-3 PUFAs 在神经科学领域中的研究尚存在争议，主要表现为干预时间、配方、剂量及研究结果的不一致，见表1。因此，未来需要标准化ω-3 PUFAs 在临床及临床前模型中的干预方案，进一步探讨ω-3 PUFAs 对NDs 的影响，以便使研究结果更具对比性，从而为NDs提供更方便、更安全的营养相关防治措施。

表1 ω-3 PUFAs调控NDs的可能机制

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突