白血病儿童化疗多维症状体验的同期症状网络分析

方加，许丽玲，刘春琴，刘霞，王妹香，刘琼，黄海英，肖新华，林艳

（1.广州医科大学附属妇女儿童医疗中心，广东省儿童健康与疾病临床医学研究中心a.护理部；b.血液肿瘤科，广东 广州 510623；2.广东药科大学护理学院，广东 广州 510006；3.广州医科大学护理学院，广东 广州 510182）

联合化疗是治疗急性白血病的主要手段，急性白血病患儿化疗期间平均经历10～16 种症状困扰[1-3]。不适症状常以集群形式联合出现，并将由2个或者多个相互关联且同时发生的稳定症状称之为症状群[4]，它们往往产生协同、强化作用。既往国内外研究先后确立癌症患儿3～6 个症状群[1-3，5，6]，但得出的症状群数量、组成不尽相同，以及症状间如何相互作用机制仍不清楚，导致目前症状管理措施效率和精准度较低，优化目前的症状管理策略仍是亟需解决的问题[7]。同期症状网络是一种新的研究范式，是指同一患者群体在某一个测量时间点的症状所构成的症状网络，是对患者疾病相关的症状进行集体表征，并基于复杂网络分析定量研究不同症状之间的关联[7]。症状网络的中心性指数可以确定核心症状，作为临床症状管理干预的重点，使原来与该节点发生相互作用的其它节点脱离靶点，最终实现其它症状缓解或消失[8]，从而提高临床干预的效率和精准性。目前尚缺乏急性白血病儿童多维症状体验的同期症状网络研究。因此，本研究目的是建立急性白血病儿化疗多维症状体验的同期症状网络，以及探讨症状网络的中心性指数和密度，为临床构建症状管理策略提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究采用横断面研究设计，采用便利抽样法，选取2021 年1 月—2022 年10 月期间在广州市妇女儿童医疗中心血液肿瘤科收治的急性白血病患儿及主要照顾者作为调查对象。急性白血病儿童的纳入标准：（1）患儿年龄6～18 岁；（2）病理诊断为急性白血病；（3）患儿意识清楚，有一定的认知和理解表达能力，可准确描述自己的身体状况和心理感受；（4）患儿知情同意，且患儿父母知情同意。排除标准：（1）患有精神疾病或认知障碍；（2）患儿拒绝参与，不配合本研究；（3）合并严重心、脑、肺功能衰竭及其他严重并发症；（4） 急性白血病化疗后复发。主要照顾者纳入标准是：（1）受试者是孩子的主要照顾者；（2）中文的读写能力；（3）同意参与本研究并提供知情同意。主要照顾者排除标准：（1）精神病史及认知障碍；（2）有语言或听力障碍，交流困难。本研究为横断面调查研究，研究样本大小的估算参考公式：，其中n 代表样本数，U 表示置信水平下的U 统计量，此处α 取0.05，则U1-α/2=1.96；S 代表标准差；d 为容许误差。基于既往文献[1]，确定标准差S=7.365，d=1，计算样本量为208 例，考虑10%的失访率，估算需要样本229 例，本研究发放电子问卷378 份，回收有效问卷374 份；有效回收率为98.9%。研究获得广州市妇女儿童医疗中心伦理委员会批准[批字（2021）第233A01 号]。

1.2 研究工具

1.2.1 一般资料调查表 （1）社会人口学变量包括年龄、性别、居住地、独生子女；（2）健康相关变量包括化疗周期、临床危险度评估、化疗次数；（3）主要照顾者社会人口学数据：教育程度、费用支付方式。

1.2.2 记忆症状评估量表儿童版(Memorial Symptom Assessment Scale 10-18，MSAS l0-18)： 是由Collins于2000 年根据记忆症状量表成人版改编而来[9]。该量表被用来评估10～18 岁癌症儿童过去1 周症状体验。后来原作者Collins 等研究发现同样适用1～18岁患儿的症状体验。该量表在每种症状的维度和等级上是较全面的，是评估癌症患儿症状负担的最广泛使用的工具。中文版量表由冯芳茗等[10]于2012 年翻译及跨文化调适，其Cronbach α 系数为0.897。该量表共31 个条目，第1 部分包括23 个条目，分别从症状发生、频率、严重度和困扰度进行评估，第2部分包括8 个条目，从症状的发生、严重度、困扰度进行评估。本研究调查患儿症状的发生及严重度，症状的发生通过有或无的形式获取。采用Likert 4级评分法测定症状频率 （1 分=极少、2 分=有时、3分=经常、4 分=几乎持续出现）； 严重度采用Liker 4级评分（1 分=轻度、2 分=中度、3 分=严重、4 分=很严重）；困扰采用Likert 5 级评分（0 分=完全没有、1 分=少许、2 分=有一些、3 分=较多、4 分=很多）。评分越高，表示症状越严重。记忆症状量表儿童版具有良好的信效度，在本研究中Cronbach α 系数0.695。

1.3 资料收集方法 采用问卷调查法，由经过统一培训的2 名调查员进行调查。调查采用统一指导语向受试者解释研究目的、意义，获取患儿及其家长知情同意后，告知其资料收集方法及注意事项。采用问卷星电子问卷，进行资料填写，问卷中附有卡通图片辅助患儿理解[1]。一般资料调查表中人口学资料由患儿及其家长填写，疾病相关资料由调查员查阅病历完成；8 岁及以上可以自我报告症状，因此，8 岁及以上的儿童独立完成记忆症状评估量表儿童版，如果对问题有疑问，父母或调查员可以辅助填写。Collins 研究[9]称，儿童和父母对记忆症状量表儿童版上报告的大多数症状有较高的一致性。6～8 岁儿童由主要照顾者代为报告。填写完毕后回收并核对漏项、错误、多选等情况。

1.4 统计学方法 所有统计分析均使用R 版本4.1.2进行。使用频率、百分比、均值和标准差来描述症状的人口统计学特征和症状评分。采用R 包bootnet可视化包含31 种症状的症状网络，症状为网络的节点，节点之间的线为网络的边，边越粗，代表2 种症状之间的相关性越强，实线代表正相关，虚线代表负相关；基于EBICglasso 函数Spearman 相关分析症状间的关系，采用Fruchterman-Reingold 力引导布局将具有最强相关性的节点放置在网络的中心。采用R包bootnet 执行引导方法来评估网络的准确性和稳定性。通过计算边权重值的95%置信区间（Confidence Interval，CI）来评估估计网络连接的准确性；通过使用案例下降子集引导程序（case-dropping bootstrap）计算节点预期影响的相关稳定性系数来评估稳定性。相关稳定系数最好为大于0.5，但至少应为0.25[11]。采用强度（rs）、紧密中心性（rc）、中介中心性（rb）作为网络中心性指数，强度反映症状与其他症状的直接连接总和，即症状影响其他症状的能力；采用紧密中心性反映症状到其他症状之间距离的倒数，即症状在网络中的核心位置；采用中介中心性反映经过该症状的最短路径的数量，即症状在网络中的桥梁作用[12]。∑s（两个节点之间所有Spearman 系数的绝对值）被用作网络密度的指标，在以前的研究中用作长期预后的指标，即网络密度值越高，预后越差。使用秩和检验比较不同化疗周期的网络密度。采用mgm 包来确定每个节点的可预测性。节点可预测性是评估网络中所有相互连接的周围节点对给定节点的预测程度的指标。当一组症状网络的平均可预测性较低时，使用外部因素缓解症状的难度可能更高[13]。反之，可预测性值越高，表明我们可以通过其相邻节点控制症状。采用边缘权重和中心性指数进行了自举差异检验。以确定不同变量的网络连接和中心性的估计值是否不同。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入374 例急性白血病化疗患儿，年龄6～18（8.23±1.81）岁，其中男童239（63.9%）例，女童135（36.1%）；独生子女134（31.1%）例；居住地：农村217（58.0%）例，城市157（42.0%）例；临床危险度评估：低危110（29.4%）例，中危200（53.5%）例，高危64（17.1%）例；化疗周期：诱导缓解期156（41.7%）例，巩固加强期139（37.2%）例，维持治疗期79（21.1%）例；化疗次数为4.45±3.02次；主要照顾者：其中父母352（94.1%）例，其他22（5.9%）例；主要照顾者学历：初中及以下60（16.0%）例，高中或同等学历101（27.0%）例，大专107（28.6%）例，本科或以上106（28.3%）例；医疗支付方式:自费148（39.6%）例，城市居民基本医疗保险82（21.9%）例，农村合作医疗128（34.2%）例，其他16（4.3%）例。

2.2 症状发生率和症状评分 关于症状的发生率，缺乏活力是最常见的症状（n=330，88.2%），其次是疼痛（n=326，87.2%）、脱发（n=311，83.2%）、感到悲伤（n=305，81.6%）和担忧或焦虑（n=299，79.9%）。关于症状评分，疼痛是最严重的症状（2.14±1.03），其次是缺乏活力（2.02±0.96），担忧或焦虑（1.80±1.16）、感到悲伤（1.73±1.00）和脱发（1.72±1.00），见表1。

表1 急性白血病儿童的症状发生率和症状评分（n=374，±s，分）

表1 急性白血病儿童的症状发生率和症状评分（n=374，±s，分）

注：症状评分指多维度症状评分的均值。

缺乏活力疼痛脱发感到悲伤担忧或焦虑难以集中注意力感觉紧张“我看起来不像我自己”睡眠困难恶心呕吐咳嗽腹泻口腔溃疡吃东西口味改变昏昏欲睡皮肤瘙痒口干烦躁易惹手脚麻木或针刺痛食欲不振皮肤变化便秘手臂或腿部肿胀出汗体质量下降呼吸急促头痛眩晕吞咽困难排尿困难可预测性（%）76.9 77.4 55.4 59.2 64.7 61.0 61.7 54.0 56.4 90.0 89.5 57.9 20.3 86.8 86.3 47.4 54.1 60.6 53.6 59.4 44.4 32.9 7.5 53.1 52.4 20.8 17.6 47.2 40.6 6.5 10.8发生率[例（%）]330（88.2）326（87.2）311（83.2）305（81.6）299（79.9）268（71.7）268（71.7）246（65.8）228（61.0）226（60.4）202（54.0）200（53.5）198（52.9）190（50.8）184（49.2）177（47.3）173（46.3）166（44.4）159（42.5）153（40.9）138（36.9）126（33.7）112（29.9）110（29.4）96（25.7）91（24.3）66（17.6）55（14.7）38（10.2）25（6.7）18（4.8）症状条目症状评分2.02±0.96 2.14±1.03 1.72±1.00 1.73±1.00 1.80±1.16 1.44±1.07 1.46±1.07 1.21±1.03 1.32±1.18 1.36±1.22 1.28±1.26 1.19±1.25 0.97±1.02 1.20±1.26 1.10±1.20 0.77±0.91 0.91±1.09 0.92±1.13 0.98±1.26 0.79±1.06 1.34±1.19 0.55±0.86 0.53±0.87 0.57±0.96 0.55±1.00 0.36±0.70 0.26±0.61 0.25±0.64 0.22±0.70 0.12±0.45 0.07±0.36

2.3 症状网络的准确性、稳定性和密度 图1 显示了急性白血病儿童多维症状体验的症状网络。网络准确性检验显示，自举置信区间很窄，显示出良好的网络准确性。网络的稳定性检验显示，预期影响的相关稳定系数为0.749，强度的相关稳定系数为0.671，表明网络保持稳定。全样本网络密度为17.391。在亚组分析中，网络密度的秩和检验显示，诱导缓解期网络密度显著高于“巩固加强期”和“维持治疗期”网络密度（χ2=14.771，P＜0.001）。

2.4 中心性、可预测性和差异检验 图2 显示了3个中心性指数：强度和紧密中心性和中介中心性。担忧或焦虑（rs=1.178，rc=0.001，rb=90.000）强度、紧密中心性值最大，烦躁易惹（rs=0.893，rc=0.001，rb=107.000）是中介中心性值最大。缺乏活力的中心性（强度）低于8 个症状。节点可预测性数值在图中以围绕节点圆环表示。症状的可预测性从6.5%到91.1%不等。恶心、呕吐和口腔溃疡表现出最大的可预测性，与之相连的相邻症状分别解释其方差的90.0%、89.5%和86.8%。高预测性的症状表明可以通过干预与之相连的周围症状来缓解，即可以干预呕吐和食欲不振缓解恶心。反之，低预测性的症状则不能通过干预周围症状实现缓解，即吞咽困难则不能通过干预其它症状缓解。边缘权重的自举差异检验显示，恶心和呕吐的边缘权重与其他边缘权重的约95%显著不同。节点自举差异检验的结果显示，担忧或焦虑与其他节点显著不同（DTs=1.20）。

图2 急性白血病儿童化疗同期症状网络的中心性指数(横坐标为桥梁中心性的数值，纵坐标为症状)

3 讨论

3.1 缺乏活力不是急性白血病儿童化疗期间的核心症状 本研究发现，缺乏活力是急性白血病儿童化疗期间发生率最普遍的症状。缺乏活力是国内外研究报道在化疗期间最普遍、严重的症状，发生率在49.7%～89.7%[2-3，14-15]。然而，本研究发现在网络分析中缺乏活力的中心性指数（强度）低于其它8 个症状。本研究结果表明，尽管缺乏活力患病率和严重程度很高，但缺乏活力可能不是急性白血病儿童化疗期间的核心症状。这一结果和既往的研究发现[16-17]是一致的，即症状发生率最高的症状，可能并不是症状网络中心性最高的症状。Kalantari 等[18]对987 例接受化疗癌症患者进行纵向研究分析，发现在第1 个化疗周期内给药1 周后的缺乏活力中心性（强度）不断下降。在本研究中，患儿平均化疗次数4.4 次，可能导致了缺乏活力的中心性在本研究偏低。因此，结合本研究结果，在化疗早期干预缺乏活力对减轻患儿症状负担具有重要意义。同时，也可以开展个体化渐进式混合运动、步行计划等方案，改善患儿的缺乏活力，提高化疗期间患儿的生存质量。

3.2 担忧或焦虑和烦躁易惹是急性白血病儿童化疗期间的核心症状 研究结果显示担忧或焦虑和烦躁易惹具有最高的中心性，表明担忧或焦虑和烦躁易惹在化疗期间起着核心作用。这表明对于急性白血病化疗期间，早期发现和缓解情绪困扰的心理调整应该是长期管理的关键组成部分。相反，小便有问题，具有最低的中心性，同时远离网络中心，表明对于急性白血病化疗期间，该症状不需要优先干预。1 项纳入23 项癌症化疗症状群研究的系统评价[19]，发现心理症状群是随着时间推移唯一保持相对稳定的症状群。Kalantari 等[18]研究对938 例癌症患者进行纵向分析，发现担忧和烦躁易惹是心理症状群的核心症状，而且在整个化疗期间内持续存在。Li 等[20]研究对218 例青少年和年轻成人癌症患者横断面分析发现，担忧是癌症患者中核心的症状。药物因素、经济因素、父母的压力可能是导致急性白血病儿童情绪的可能原因。有文献报道，间歇性地使用长春新碱和泼尼松或地塞米松，最有可能导致情绪症状的发生[21]。此外，低收入家庭和父母的压力水平可能影响了儿童的症状负担水平[22-23]。这提示临床医护人员在化疗全周期应关注急性白血病儿童的心理症状的护理，通过健康宣教提高儿童和家属的疾病治疗和药物不良反应的知识，减轻患儿的父母的压力。对于经济负担较高的家庭，可以协助公益基金申请和倡导募捐改善经济压力，可能改善儿童担忧情绪体验。在急性白血病儿童化疗期间，实施儿童团体活动和儿童医疗辅导游戏[24]等干预可以改善急性白血病儿童的症状负担，改善急性白血病儿童的生活质量。

3.3 网络密度可以成为比症状严重程度更敏感的指标，以区分急性白血病儿童不同化疗周期的预后状态 研究结果发现处于诱导缓解期症状网络的密度显著高于巩固加强期和维持治疗期的症状网络密度。这一结果表明诱导缓解期具有更高的症状负担，诱导缓解期化疗的预后状态更差。尽管不同化疗周期症状严重程度有明显差异，但不同化疗周期的网络密度更显著。网络密度可以被视为比严重程度更敏感的指标，以区分不同病程的人群预后。Schwon 及其同事[25]的抑郁症青少年队列研究，发现网络密度可以作为疾病治疗反应的预后标志物。Zhu 等[17]开展的一项包括1 065 例癌症幸存者的横断面研究，对癌症患者幸存者的网络密度进行对比，发现癌症幸存者生存时间大于5年组的网络密度明显低于生存时间小于5 年组的网络密度，差异比症状严重程度之间的差异更显著。尽管Zhu 等[17]研究的人群是成年人，但是把网络密度推广到儿童癌症领域，是可以接受的。从症状网络的角度来看，网络密度可以作为急性白血病儿童化疗不同周期的预后标志物。建议开展进行队列研究，并需要更长时间的随访来评估急性白血病幸存者的网络密度轨迹。还建议进一步分析癌症幸存者的症状密度与生活质量之间的关系。

4 结论

本研究通过横断面调查急性白血病儿童化疗期间多维症状体验，采用网络分析发现缺乏活力不是化疗期间的核心症状，担忧或焦虑和烦躁易惹是化疗期间的核心症状，不同化疗周期预后并不相同。研究结果提示需要评估中心性指数和网络密度作为急性白血病儿童护理的重要组成部分，特别是对于诱导缓解期的急性白血病儿童。但本研究是一项横断面研究，无法进行症状间的因果推断。未来的研究有必要在纵向数据中建立动态症状网络和中心性指数的轨迹，以探索症状和干预标志物之间的因果关系，为临床高效化、精准化症状管理提供参考。