一锅法合成5-氨基咪唑类衍生物

章潮军，陈彩萍，王小平，徐作武，吴春雷

（1.浙江昌海制药有限公司，浙江 绍兴 312000；2.浙江可明生物医药有限公司，浙江 绍兴 312000；3.浙江绍兴文理学院 化学化工学院，浙江 绍兴 312000；4.脂溶性维生素浙江省工程研究中心，浙江 绍兴 312000）

杂环是药物分子中最常见的片段，而5-氨基咪唑类物质作为常见的杂环结构，也经常出现在药物或活性分子中。已经有很多此类物质为活性分子的相关报道。Ruzi课题组[1]合成了一系列5-氨基-1-N-取代-咪唑-4-羧酸乙酯类化合物，经过活性测试，这些物质表现出一系列抑制肿瘤细胞生长的活性，如对HeLa(子宫颈)、HT-29、HCT-15(大肠)、A549(肺)和 MDA-MB-231(乳腺)等细胞都有抑制活性。Martin等[2]报道了5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-咪唑-4-甲酰胺类物质能够激活腺苷酸活化酶，从而降低外周炎症反应。Ali等[3]报道了5-(芳基茚氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇具有一致α-葡萄糖苷酶的活性，可用来对抗糖尿病。Apostolatos等[4]报道了5-氨基-1H-咪唑-4-酰胺衍生物，作为一种蛋白酶-ι(C-PKC-ι)的抑制剂，能有效地对抗前列腺癌。而Persons等[5]报道的5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-4-呋喃核糖则有效抑制胰腺癌细胞的生长。

5-氨基咪唑类化合物的合成方法主要有硝基还原或者叠氮基还原法[6]、1,2,4-三氮唑法[7]、微波合成法[8]、原甲酸三乙酸酯法[9]、异腈法[10]等。这些方法大多条件要求较为苛刻，或者反应条件及后处理较为繁琐。

“一锅法”串联反应，可以避免中间体的分离纯化，提升反应效率，简化反应工艺，在有机合成中有较广泛的应用，是绿色化学的热门研究领域[11-17]。

Wu等[18-20]连续报道了靛红参与的多分子反应，以良好的收率获得了一系列螺环吲哚酮类杂环化合物。本文主要研究用“一锅法”制备5-氨基咪唑类化合物，以芳香胺、二硫化碳和对甲苯磺酰基甲基异腈为原料，在碱催化下，三分子“一锅法”合成得到目标产物5-氨基咪唑类衍生物。5-氨基咪唑的合成路线见Scheme 1。

Scheme 1 5-氨基咪唑的合成路线

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

所有试剂均为市售，无需进一步纯化即可使用。NMR在Bruker AVANCED MXIII 400M上测定，熔点在BUCHIM－560熔点仪测得。

1.2 5-氨基咪唑类衍生物的一般合成步骤

在50 mL的两颈圆底烧瓶中加入磁力搅拌子，按顺序加入有机胺（1 mmol）、乙醇（10 mL）、NaOH（120 mg，3.0 mmol)，在通风柜中用移液枪加入CS2（90 μL，1.5 mmol），在80℃下反应1 h，然后静置冷却至室温，向其中加入甲基取代的异腈（1.2 mmol），接着在80℃下继续反应数小时，反应过程中一直用薄层色谱板进行跟踪（TLC）至反应结束。反应结束后向反应体系中加入1 mL 0.3%的稀盐酸溶液以淬灭反应。然后向反应体系中加入饱和食盐水溶液和乙酸乙酯进行萃取，取有机层（上层）萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，柱色谱分离纯化目标化合物。

2 结果与讨论

首先对实验反应条件进行选择和优化，以对甲苯磺酰基甲基异腈、对甲基苯胺与二硫化碳为模板反应，通过实验对比以及产物的收率分析，对反应条件进行筛选和优化。主要是通过尝试使用不同的催化剂、不同的有机反应溶剂和不同的反应温度，以及不同的投料比，研究相关因素对反应收率的影响。在确定最优条件后，对反应物进行拓展，制备一系列5-氨基咪唑类化合物。

2.1 催化剂的筛选

选择不同的催化剂，如 Cs2CO3、K2CO3、NaOH、CH3ONa、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和 N-乙基二异丙胺（DIPEA）进行反应。结果发现：使用DIPEA催化剂，没有产物生成；而使用其他催化剂，都有产物生成。其中，以K2CO3作催化剂，产物收率最低，仅有16%；以NaOH为催化剂，反应效果最好，最高收率为57%。不同催化剂对反应的影响见表1。

表1 不同催化剂对反应的影响

2.2 反应溶剂的筛选

选择不同的溶剂，如CH3CH2OH、四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯和乙酸乙酯进行条件筛选。结果发现，使用Et2O和甲苯为反应溶剂，产物生成较少，收率分别为30%和46%；而使用其他反应溶剂，都有较多产物生成，产物收率均在50%以上，尤其是使用CH3CH2OH为反应溶剂，反应效果最好，收率最高，为67%。不同反应溶剂对反应的影响见表2。

表2 不同反应溶剂对反应的影响

2.3 反应温度的筛选

选择3个反应温度（25℃、60℃和80℃）进行条件筛选，结果发现25℃没有目标产物生成，而60℃和80℃均有产物生成。其中，80℃进行反应效果最好，收率最高为73%。不同反应温度对反应的影响见表3。

表3 不同反应温度对反应的影响

2.4 反应投料比的筛选

为了提高反应收率，对原料的投料比进行筛选，选择 3 个不同的投料比（R1NH2、R2CH2NC、CS2的摩尔比分别为1:1:1、1:1:1.5和1:1.2:1.5）进行反应条件的优化，结果发现合适的投料比为n（R1NH2）：n（R2CH2NC）：n（CS2）为 1:1.2:1.5，该反应效果最好，收率最高为73%。不同投料比（摩尔比）对反应的影响见表4。

表4 不同投料比（摩尔比）对反应的影响

2.5 底物的扩展

根据上述实验条件筛选和优化所得实验结果，最终确定最优反应条件是：反应温度为80℃，溶剂为乙醇，催化剂为NaOH,原料最佳投料比是n（R1NH2）：n（R2CH2NC）：n（CS2）=1:1.2:1.5。在确定了最优反应条件以后，还探索了该反应条件的普适性和耐受性，所以对反应底物进行了扩展。另外，从电子效应和位阻效应两方面出发，研究了这两个因素对该反应效率的影响。底物对反应的影响见表5。

从表5可看出，芳香环上带有各种官能基团（如 F-、Cl-、Br-、CH3-、CH3O-、t-Bu-）的许多芳香胺化合物和对甲苯磺酰基甲基异腈进行了成环反应。当R1为苯环时，产率为81%；当R1为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基和4-叔丁基苯基时，产物的收率分别为75%、73%和79%；当R1为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基时，产物的收率分别为75%、77%、82%。因此，发现同样是对位取代基，与苯环上连有给电子基团（如4-CH3-、4-CH3O-和4-t-Bu-）相比，苯环上连有吸电子基团（如4-F-、4-Cl-和4-Br-）时，该反应具有更高的收率，其原因可能是4-F-、4-Cl-和4-Br-这些取代基强烈的诱导效应所致；相比于对位取代基，苯环上连有邻位取代基（2-Br-）时，该反应收率相对较差，其原因可能是空间位阻较大。2-Br-直接在苯环的2-位，导致甲基取代异腈很难进攻由胺类化合物与CS2所形成的中间体，从而使反应活性降低。

3 目标化合物的结构表征

化合物3a：N,1-二苯基-4-(4-甲基苯磺酰基)-1H-咪-5-氨，浅棕色固体,熔点205℃～207℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.80(2H,d,J=8.5 Hz),7.52(1H,s),7.27～7.28(3H,m),7.24～7.25(1H,m),7.15(2H,d,J=8.5 Hz),6.99(2H,t,J=7.5 Hz),6.91(1H,s),6.79(1H,t,J=7.5 Hz),6.55(2H,d,J=7.5 Hz),2.37 (s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 144.03,142.20,138.57,136.16,134.89,134.64,129.70,129.50,128.94,128.75,128.30,127.54,124.24,122.04,117.65,21.32。

化合物3b：N,1-双(4-甲基苯基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-1H-咪-5-氨，棕色固体，熔点185℃～188℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.00(2H,d,J=8.0 Hz),7.45(1H,s),7.21(2H,d,J=8.0 Hz),7.14(2H,d,J=8.5 Hz),7.07 (2H,d,J=8.5 Hz),6.79 (1H,s),6.81(2H,m),6.45(2H,d,J=8.5 Hz),2.38(s,3H),2.26(s,3H),2.16(s,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 143.98,140.04,138.83,136.89,134.98,132.28,131.57,130.12,129.75,129.54,127.81,127.62,124.13,117.97,21.67,21.13,20.65。

化合物3c：N,1-双(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-1H-咪-5-氨，黄色固体，熔点155℃～157℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.86(2H,d,J=8.0 Hz),7.37(1H,s),7.26(2H,d,J=11.0 Hz),7.13(2H,d,J=9.0 Hz),6.87(1H,s),6.74(2H,d,J=8.5 Hz),6.55～6.56 (4H,m),3.72 (s,3H),3.67(s,3H),2.39 (s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 159.49,155.52,143.88,138.92,138.25,135.20,134.77,129.71,127.43,127.41,125.92,125.88,121.02,114.45,114.17,55.47,55.45,21.57。

化合物3d：N,1-双(叔丁基苯基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-1H-咪-5-氨，黄色固体，熔点166℃～167℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.81(2H,d,J=8.0 Hz),7.44(1H,s),7.22～7.26(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5 Hz),6.99 (2H,d,J=8.5 Hz),6.89 (1H,s),6.50 (2H,d,J=8.5 Hz),2.38 (s,3H),1.21 (s,9H),1.18(s,9H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 152.04,145.47,143.99,139.50,138.93,137.56,134.72,132.26,129.83,127.65,126.62,126.35,125.56,124.22,118.75,34.78,34.22,31.51,31.30,21.77。

化合物3e：N,1-双(4-氟苯基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-1H-咪-5-氨，黄色固体，熔点247℃～250℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.83(2H,d,J=8.5 Hz),7.44(1H,s),7.27(s,1H),7.26～7.25(m,1H),7.24～7.21(2H,m),6399-6.96(m,2H),6.91(1H,s),6.72(2H,t,J=8.5 Hz),6.55～6.53(2H,m),2.40(3H,s)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 163.47,161.48,159.81,157.88,144.38,138.64,138.16 (d,J=10.0 Hz),137.13,134.83,130.70 (d,J=8.0 Hz),130.00,127.70,120.50 (d,J=8.0 Hz),116.80 (d,J=22.75 Hz),115.95(d,J=22.63Hz),21.80。

化合物3f：N,1-双 (4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-1H-咪-5-氨，黄色固体，熔点225℃～227℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.74(2H,d,J=8.5 Hz),7.51(1H,s),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.23(4H,d,J=8.5 Hz),6.99(2H,d,J=11.5 Hz),6.83(1H,s),6.46(2H,d,J=8.5 Hz),2.39(s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 144.59,141.25,138.29,135.40,135.28,135.00,133.03,130.14,129.98,129.76,129.34,127.77,127.46,125.63,118.62,21.80。

化合物3g：N,1-双 (4-溴苯基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-1H-咪-5-氨，黄色固体，熔点241℃～242℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.75(2H,d,J=8.5 Hz),7.53(1H,s),7.46(2H,d,J=8.5 Hz),7.22(2H,d,J=8.0 Hz),7.18(2H,d,J=9.0 Hz),7.13(2H,d,J=8.5 Hz),6.81(1H,s),6.40(2H,d,J=9.0 Hz),2.38(s,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 144.58,141.95,138.18,135.04,134.98,133.48,133.13,132.23,130.29,129.95,127.77,125.89,123.26,118.64,114.55,21.78。

化合物3h：N,1-双(2-溴苯基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-1H-咪-5-氨，浅黄色固体，200℃～202℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.85(2H,d,J=8.5 Hz),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.53(1H,s),7.33(1H,d,J=8.0 Hz),7.22-7.25(4H,m),7.16(1H,t,J=8.0 Hz),6.91(1H,t,J=7.5 Hz),6.72(1H,s),6.67(1H,t,J=7.5 Hz),6.45 (1H,t,J=8.0 Hz),2.40 (s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 144.38,140.11,138.42,135.65,135.05,133.97,133.13,132.83,131.18,129.92,129.45,128.91,128.76,128.55,127.86,123.28,120.61,117.73,113.59,21.81。

4 结论

（1）以对甲苯磺酰基甲基异腈、取代芳香胺与二硫化碳3分子一锅法反应合成了一系列多取代的5-氨基咪唑类化合物。通过实验对比以及产物的收率分析，对反应条件进行筛选和优化，主要考察了催化剂、反应溶剂、反应温度，以及投料比对反应收率的影响。最终确定最优反应条件：反应温度为80℃，溶剂为乙醇，催化剂为NaOH,原料最佳 投料 比为 n（R1NH2）：n（R2CH2NC）：n（CS2）=1：1.2：1.5。并进行反应底物的扩展，共合成了8个化合物。

（2）建立了新的简单而有效的方法，通过“一锅法”合成具有潜在生物活性的多取代5-氨基咪唑类化合物。该合成方法具有以下优势：①原料廉价易得；②实验步骤少，反应操作方便，采用一锅煮的方法，减少了中间体的分离纯化步骤，节省时间和人力。