不同剂量丙种球蛋白治疗儿童川崎病的临床效果分析

周培明

川崎病是一种全身性血管炎性病变, 多数累及中、小动脉, 以心脏冠状动脉为主。5 岁以下的婴幼儿是本病的高发群体, 未经治疗的患儿会出现持续发热、皮疹、淋巴结肿大、结膜充血等临床表现。本病一年四季均可发生, 会对患儿血管形成较大的损伤, 病情不断恶化可能会损害冠状动脉, 进而造成患儿出现局部血管扩张、继发性心肌梗死等状况, 严重时可致死。川崎病的病因尚不明确, 可能和立克次体、柯萨奇病毒及细菌感染等相关。临床多用阿司匹林及糖皮质激素治疗川崎病, 丙种球蛋白属于被动性的免疫药物范畴,能有效遏制疾病进展［1］。为了促进临床科学用药, 进而更好的改善患儿预后, 本文纳入86 例川崎病患儿作为研究对象, 分组对比不同剂量丙种球蛋白治疗儿童川崎病的效果, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年6 月～2022 年5 月收治的86 例川崎病患儿作为研究对象, 按照随机原则分为甲组和乙组, 每组43 例。两组患儿性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表1。纳入标准：①符合川崎病临床诊断标准［2］, 经检查后确诊；②对本课题所用药物耐受；③患儿家属签署知情同意。排除标准：①合并严重内科疾病患儿；②无法采集到完整临床资料患儿。本课题研究符合《赫尔辛基宣言》。且通过伦理委员会批准。

表1 两组患儿一般资料比较(n,±s)

表1 两组患儿一般资料比较(n,±s)

注：两组比较, P＞0.05

组别例数性别平均年龄(岁)平均病程(d)男女甲组4328154.19±0.585.62±0.52乙组4330134.26±0.605.84±0.61 χ2/t0.2120.5501.800 P 0.6450.5840.075

1.2 方法 两组患儿均进行常规项目检测, 结合检测结果进行有关抗感染治疗。甲组给予单次剂量1.0 g/kg丙种球蛋白静脉滴注, 乙组给予单次剂量2.0 g/kg 丙种球蛋白静脉滴注, 在10～12 h 内滴注完。两组患儿均联合使用阿司匹林30～50 mg/(kg·d), 每日分2～3 次口服,直到症状消退。

1.3 观察指标及疗效判定标准 比较两组患儿症状消退时间、临床疗效及血清学检查指标。

1.3.1 症状消退时间 包括高热、黏膜充血、手足硬肿、颈淋巴结肿大及皮疹消退时间。

1.3.2 疗效判定标准 滴完丙种球蛋白36 h 内, 患儿体温恢复正常, 手脚硬肿、皮疹等症状消散, 36 h 复查的血清学检查指标结果降至正常, 复查的心脏彩超提示无进行性冠状动脉扩张, 未见相关并发症为显效；滴完丙种球蛋白36 h 内患儿体温正常, 手脚局部肿胀症状有所减轻, 皮疹减轻, 36 h 复查的血清学检查指标结果下降, 复查的心脏彩超未见进行性冠状动脉扩张,并且没有出现明显的并发症征象为有效；治疗后病情未见改善或加重为无效。总有效率=显效率+有效率。

1.3.3 血清学检查指标 经丙种球蛋白治疗后36 h复查血清学指标, 包括WBC、CRP、ESR、PLT。

1.4 统计学方法 采用SPSS33.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿症状消退时间比较 乙组患儿高热、黏膜充血、手足硬肿、颈淋巴结肿大、皮疹消退时间均短于甲组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患儿症状消退时间比较( x-±s, d)

2.2 两组患儿临床疗效比较 乙组患儿治疗总有效率为95.35%, 高于甲组患儿的74.42%, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患儿临床疗效比较［n(%)］

2.3 两组患儿血清学检查指标比较 经丙种球蛋白治疗后36 h, 乙组患儿的WBC、CRP、ESR、PLT 均低于甲组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组患儿血清学检查指标比较(±s)

表4 两组患儿血清学检查指标比较(±s)

注：与甲组比较, aP＜0.05

组别例数WBC(×109/L)CRP(mg/L)ESR(mm/h)PLT (×109/L)甲组438.37±2.0724.99±3.8554.12±3.19419.58±80.19乙组43 7.14±2.12a 20.57±2.92a 49.87±2.84a 373.62±80.29a t 2.7225.9986.5252.656 P 0.0080.0000.0000.009

3 讨论

1967 年世界上报道了首例川崎病患儿, 并选择当时进行报道的日本川崎医师的名字对本病进行命名［3］。川崎病是儿科临床上一种常见病, 本病在我国的发病率大概为48.4/10 万, 发病年龄＜5 岁的患儿占比87.4%左右, 男女患病比例1.8∶1。近些年川崎病患儿发病人数呈现出不断增长趋势, 已成为诱发儿童后天性心脏病的主要病因之一。川崎病自身有起病急、病情进展快等特点, 25.0%左右的患儿合并冠状动脉扩张, 一般发生在发病后2～3 周内, 并且伴随川崎病病情发展,冠状动脉扩张会持续数月到数年之久［4］。如不及时治疗, 可能会导致血栓形成、局部冠状动脉管腔狭窄闭塞甚至是心肌梗死, 出现严重的心肌缺血症状, 危及患儿生命安全。既往有临床资料显示, 川崎病患者的兄弟姐妹及其子女和普通人相比较发生川崎病的几率更高, 这提示本病具有一定的遗传易感性。川崎病是全身性的血管炎, 冠状动脉是集中发生的位置, 其病理改变可以分成如下几期：1 期为中性粒、嗜酸性粒细胞等浸润小动脉周围炎、心包及心内膜等, 大概持续1～9 d；2 期是冠状动脉血管内皮发生水肿反应, 炎症细胞继续浸润血管壁平滑肌及外膜等, 诱导了血栓和动脉瘤生成过程, 持续12～25 d；3 期是动脉急性炎症反应日渐减退, 纤维组织增生化, 局部生成血栓及肉芽组织, 内膜显著增厚, 以致冠状动脉局部或整体完全阻塞, 发生28～31 d；进入到第4 期时病变呈现出逐渐愈合的态势, 生成心肌瘢痕。

阿司匹林是临床治疗儿童川崎病的常用药, 但治疗效果一般, 且无法有效遏制患儿冠状动脉扩张。国内外有很多学者在研究中发现, 丙种球蛋白联合阿司匹林治疗儿童川崎病能更明显的缓解患儿症状, 控制病情进展, 降低冠状动脉扩张恶化的风险。

免疫组织、器官、细胞及活性因子等是免疫系统的主要构成, 其中免疫球蛋白就是一种免疫活性分子,实质上是具备抗体活性或化学结构的球蛋白, 和抗体分子的相似度很高。人体血浆是大量免疫球蛋白聚集的主要场所, 而大部分免疫球蛋白存储于丙种球蛋白内, 其他体液、组织或者分泌液内也有少许, 主要被分成免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)等几大类型, 但其并不是均具备抗体活性［5］。

丙种球蛋白是健康人血浆经低温乙醇蛋白分离法提取, 且经过低pH 孵化病毒灭活处置后制得的, 其内含有多种免疫抗体, 主要是对T 细胞活性产生抑制作用, 延缓内皮细胞的凋亡进程, 进而发挥中和微生物毒素的功用, 取得较好的免疫效果, 最开始是用于原发性与继发性免疫缺陷疾病的代替治疗领域, 后来在自身免疫性疾病临床治疗方面得到了广泛应用。丙种球蛋白在由自身抗体介导的疾病中可能通过中和、加速自由基清除及妨碍Fc 受体结合抗体的过程而发挥自身的药效功能。注射丙种球蛋白药物后能增强川崎病患儿的免疫能力, 其可能是通过如下几个机制发挥作用［6］：①抑制众多非特异性免疫细胞温度活化及炎症介质的合成、分泌过程；②调控B 细胞反应状态, 降低自身抗体的生成量；③对诱发川崎病病情的Th1、Th17 细胞活性产生抑制作用, 强化调节性T 细胞(Treg)的功能；④遏制血管内皮的活化进程。有研究发现, 川崎病和其他自身免疫性疾病之间有很大的相似点, 血浆内白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-10(IL-10)、γ 干扰素(INF-γ)和常人相比明显增加, 而通过静脉注射丙种球蛋白以后以上细胞因子明显减少［7,8］。

至今临床针对丙种球蛋白治疗儿童川崎病的使用剂量尚未达成一致, 早期采用免疫球蛋白静脉注射推荐剂量通常是(0.4～0.5 g/kg)×5 次［9］, 但川崎病患儿症状消退过程迟缓, 退热效果不够理想。并且多次用药后更容易导致患儿血小板聚集及增加血液粘稠度,血栓形成的风险相应增加［10-13］。有学者认为1.0 g/kg丙种球蛋白配合阿司匹林能够有效退热, 并且经过一段时间的系统治疗后患儿各项血清学指标逐渐恢复到正常范围［14］；也有学者指出丙种球蛋白用药剂量达到2.0 g/kg 时能更好的控制川崎病患儿病情, 取得的效果显著优于多次用药, 并且能减少发生冠状动脉病变(CAL)的风险［15］。在本次研究中, 乙组患儿高热、黏膜充血、手足硬肿、颈淋巴结肿大、皮疹消退时间分别为(1.06±0.31)、(2.04±1.21)、(2.15±1.06)、(2.11±1.02)、(2.13±1.01)d, 均短于甲组的(2.91±0.87)、(3.97±1.03)、(4.43±1.09)、(3.97±1.29)、(4.28±1.26)d,差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示高剂量丙种球蛋白联合阿司匹林能更好的缓解川崎病患儿症状。可能作用机制是高剂量丙种球蛋白能更好的调控川崎病患儿体内的特异性受体, 提升对细胞因子的干预效果, 更有效中和体内调控细胞, 更显著增加机体抗体水平。经丙种球蛋白治疗后36 h, 乙组患儿的WBC、CRP、ESR、PLT 分别为(7.14±2.12)×109/L、(20.57±2.92)mg/L、(49.87±2.84)mm/h、(373.62±80.29)×109/L, 均低于甲组的(8.37±2.07)×109/L、(24.99±3.85)mg/L、(54.12±3.19)mm/h、(419.58±80.19)×109/L, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。CRP 是机体遭受感染或组织损伤时血浆内一些急剧升高的急性时相蛋白, 能够激发补体活性与强化吞噬细胞的吞噬能力, 进而发挥良好的调理作用, 清理掉侵袭到体内的病原微生物与损伤、衰亡的组织细胞。可以采用CRP 反映川崎病患儿体内炎性水平改变情况, 进而帮助临床医生观察并掌握病情［16］。在川崎病患儿急性炎症期, ESR 会病理性加快, 通过检测该项指标能推测出川崎病的发展及治疗效果。WBC异常偏高和感染因素之间存在着很大的关联性, 特别是细菌感染, 当有细菌侵袭到人体内时进行反复刺激,会造成WBC 上升［17-19］。本次研究中, 治疗后乙组患儿WBC、CRP 及 ESR 均低于甲组, 提示治疗后乙组患儿机体炎症反应控制效果更好, 这是川崎病转归的重要基础。

刘淑华［20］将56 例川崎病患儿分成常规组和实验组, 每组28 例, 丙种球蛋白用药剂量分别为1、2 g/kg。结果显示：实验组退热、手足消肿、退疹时间分别为(5.3±1.7)、(5.0±0.3)、(3.7±0.6)d, 短于常规组的(7.4±1.6)、(6.8±0.5)、(5.9±0.8)d, 差异具有统计学意义(P＜0.05)；实验组治疗总有效率为92.8%, 高于常规组的60.0%, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。刘淑华指出, 稍大剂量丙种球蛋治疗小儿川崎病能促进患儿不良体征尽早消退, 体现出更高的用药价值, 与本文观点一致。

综上所述, 采用1.0、2.0 g/kg 单次剂量的丙种球蛋白静脉滴注治疗儿童川崎病均能达的一定效果, 相比之下高剂量用药能更明显减轻患儿症状, 控制病情进展, 疗效更好, 值得推广。但是本研究还存在着一些不足, 比如纳入样本较少, 没有观察药物不良反应及远期疗效等, 这些均是后续研究应完善之处, 进而为2.0 g/kg 丙种球蛋白治疗方案的推广提供可靠依据。