慢性肾脏病病人心血管疾病风险预测模型的研究进展

贺小娜,马 欣,樊均明,毛 楠*

1.成都医学院第一附属医院,四川 610500;2.成都医学院

慢性肾脏病是严重危害人类健康的常见多发病。中国全国性慢性肾脏病流行病学横断面调查结果表明,中国成人慢性肾脏病患病率为10.8%,同时也提示了慢性肾脏病低知晓率、低干预率及低控制率的特点[1]。2017年,王善志等[2]对我国28篇慢性肾脏病筛查文献进行Meta分析得出成人粗患病率为13.39%。当慢性肾脏病逐渐发展为终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)后只能行肾脏替代治疗,主要包括肾移植、腹膜透析、血液透析,虽然肾移植是目前最佳的肾脏替代治疗方式,但由于供肾器官短缺、医疗费用昂贵等因素,大部分病人选择透析治疗以维持生命。尽管透析技术不断发展,但透析病人的死亡率仍然很高。维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)病人和普通人群相比死亡率增加了5.1～6.8倍[3]。维持性血液透析病人和持续非卧床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)病人的主要死亡原因均是以心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)为主[3-6]。为了降低慢性肾脏病病人因心血管疾病的住院率,减少慢性肾脏病病人因心血管疾病死亡的风险,不能仅通过临床干预治疗,更为重要的是需要筛查及防控慢性肾脏病病人发生心血管疾病的危险因素,进而减少病人因反复住院产生的费用,提高病人生存质量,延长生存时间。

1 慢性肾脏病病人心血管疾病相关危险因素概述

慢性肾脏病病人的心血管疾病相关危险因素较多。在慢性肾脏病非透析病人发生心血管疾病或因心血管疾病死亡的危险因素中,多数文献筛查出性别[7]、血压[8]、患有肺动脉高压[9]、血红蛋白水平[10]、血磷水平[11]、血镁水平[12]、患有糖尿病[12]等危险因素。除了这些熟知的危险因素外,动脉粥样硬化所致的动脉壁僵硬也与心血管疾病相关,例如1项Meta分析研究表明,一些非侵入性的检测指标(用于评估动脉粥样硬化及动脉壁僵硬情况):颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness CIMT)、冠状动脉钙化评分(Coronary Artery Calcification Scores,CACS)和脉搏波速度(pulse wave velocity,PWV),与所有阶段的慢性肾脏病病人心血管疾病相关,能够用于病人心血管疾病发生风险评估[13]。

在腹膜透析病人中,大部分危险因素与非透析病人相似,如血压[14]、糖尿病、性别、年龄、贫血、蛋白质能量营养不良、钙磷代谢紊乱等[15],还有一些不常用的指标,如单核/淋巴细胞比值[16]、单核细胞/高密度脂蛋白比值[17],均可用来预测心血管疾病发生风险。由于腹膜透析病人透析方式的特殊性,还存在一些独特的危险因素。例如腹膜透析液中含有葡萄糖,可能导致血糖控制不良增加心血管疾病的发生风险[18]。慢性炎症在腹膜透析病人中普遍存在,因为腹膜透析病人中存在一些特殊情况:腹膜透析导管、腹膜透析相关腹膜炎感染等,以C反应蛋白测量,可有65%病人存在炎症状态,C反应蛋白升高会增加病人发生心血管疾病的风险[19]。

目前,大多数ESRD病人最终选择血液透析的替代治疗方式。由于血液透析治疗的特殊原理,血液透析病人发生心血管疾病的风险更大,患病率超过60%[20]。有研究显示,维持性血液透析病人心血管疾病死亡率是普通人群心血管疾病死亡率的10～20倍[21],其中,左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)为心血管疾病发生的关键环节[22]。在新的血液透析病人中,左心室肥厚的患病率可高达75%[23]。血液透析病人的慢性容量超负荷、神经激素激活、动静脉 瘘管的影响、高血压病和尿毒症毒素积聚都会导致左心室肥厚,同样左心室肥厚反过来通过增加冠状动脉阻力和减少冠状动脉血流储备来促进心脏缺血[24]。血液透析病人还有一些特殊因素会引起心血管疾病,动静脉瘘管建立后,除了动静脉瘘管局部血流动力学的变化,机体还会通过兴奋交感神经、神经激素水平变化、血容量增加等机制增加心率、心排出量进而导致心肌结构功能发生改变,例如左心室肥厚和左心收缩、舒张功能降低等[25],其中动静脉瘘口距离心脏越近,保留时间越长,心脏扩大程度越严重,心力衰竭出现得越早;回心血量增加也会加重心脏的负担,引起心肌耗氧量增大,进而加重冠状动脉缺血。

2 风险预测模型概述

风险预测模型是指以某种疾病发生的多种危险因素为基础,通过统计学方法建立模型,进而根据建立的模型估计具有某些特征的人群出现(诊断预测模型)或将在特定时间段内发生(预后预测模型)某种事件的概率或风险[26-27],以促进临床决策。Logistic回归模型和Cox比例风险模型为常用的2种风险预测模型[28],分别最常用于短期结果(例如30 d死亡率)和长期结果(例如10年风险)[29]。风险预测模型的展示包括:评分系统、图形评分表、列线图、网页计算器和APP。目前,风险预测模型主要应用于临床指南、临床实践、个人或社会、流行病学研究4个方面[26],其可评估风险与获益的大小,为临床低年资医生、病人及卫生行政人员的决策提供更直观、理性的信息,优化各种资源的合理配置和利用。

3 慢性肾脏病及透析病人心血管疾病相关风险预测模型

3.1 慢性肾脏病非透析病人

3.1.1 基于回归分析构建预测模型

Perkins等[30]在2013年报道了一项针对慢性肾脏病3～5期出院诊断为心力衰竭的病人,构建了其在出院后30 d内因心力衰竭再次入院的风险预测模型。该研究收集了2004年7月—2010年2月住院的607例慢性肾脏病3～5期病人资料,30 d内再次入院的病人为116例(19.1%),收集人口统计学、临床及实验室相关资料,根据Logistic回归分析建立预测模型,最终纳入23个变量,这些变量范围较广,涵盖了病史、药物、生命体征、实验室检查等。该研究构建的预测模型受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为 0.792,采用重复Bootstrap自抽样方法进行1 000次内部验证后,校正后的AUC为0.743;在估计再入院率为20%的情况下,该模型可对73%的人群进行正确的再入院状态分类,敏感性为69%,特异性为73%。该研究最终纳入的变量数过多,不方便临床医生快速地对病人进行评估,进而可能导致该预测模型被弃用。可进一步对相关危险因素进行缩减,尽量减少预测模型中变量个数,该模型仅采用内部验证,未进行外部临床验证,其临床适用性有待进一步验证。

3.1.2 基于列线图构建预测模型

2022年,Li等[31]基于竞争风险模型构建因心血管疾病死亡的列线图,该研究选取2003—2006年全国健康与营养调查中符合纳入与排除标准的病人为研究对象,其中2005—2006年的病人用于构建预测模型,2003—2004年的病人用于验证模型,以因心血管疾病死亡为结局事件,考虑慢性肾脏病病人因心血管疾病死亡是一个长期过程,该研究分别测量了5年、7年、9年的死亡率;该研究先采用“fine and gray”回归分析进行单因素分析,再将P<0.2的变量纳入向后逐步回归多因素分析,最后采用赤池信息准则(AIC)值最低的模型构建竞争风险列线图,最终纳入5个变量,分别为年龄、贫血、同型半胱氨酸、血钾水平、慢性肾脏病分期。列线图顶端分值线为0～100分,各预测因素通过垂直线在列线图上方分值线上取对应分值,再计算5个预测因素的分值总和即为该病人的总分,再通过总分赋值相应风险概率,总分越高,病人死亡风险越大,当总分约380分时,该慢性肾脏病病人在5年内、7年内、9年内因心血管疾病死亡的风险分别为30%、35%、45%。对该模型进行评估,其5年、7年和9年的AUC值分别为0.79、0.81和0.81,该研究采用重复Bootstrap自抽样方法进行1 000次内部验证,通过校准曲线图可以看出该模型一致性良好;为了进一步验证该模型的区分度,该研究根据构建的列线图对每位病人计算总分数,根据总分的中位数将病人分为低心血管疾病死亡风险组与高风险组,两组间采用gray检验构建累计发生函数(CIF)曲线,检验结果有统计学意义,进一步验证该模型的区分度较好;对该模型绘制决策曲线分析(DCA),结果表明在5年、7年和9年内分别提供了约60%、70%和75%的风险阈值净效益。在验证组中,5年、7年和9年的AUC值分别为0.76、0.73和0.73,校准曲线图同样显示有良好的一致性,CIF曲线也显示有较好的区分能力,DCA曲线分析结果表明,在5年、7年和9年内分别提供了大约50%、60%和70%的风险阈值范围内的净效益。该模型样本量大,纳入的预测变量数合适,并且进行了内部验证及外部时段验证,结果表明预测模型的区分度及校准度均较好,但该模型尚未纳入心脏损伤相关指标,例如脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白等,可进一步在不同的临床中心进行外部验证。

3.2 持续非卧床腹膜透析病人

3.2.1 基于Logistic回归构建预测模型

我国学者Yu等[32]报告了持续非卧床腹膜透析病人在开始腹膜透析后2年内心血管疾病死亡的风险预测模型。该研究为一项队列研究,纳入2007—2014年在河南省腹膜透析登记处登记的所有18岁以上并规律随访2年的病人,将符合纳入与排除标准的病人分为模型构建组(占60%)和模型验证组(占40%),以是否发生因心血管疾病死亡为结局指标;在模型构建队列中,共计1 835例病人,其中261例因心血管疾病死亡,通过单因素及多因素Logistic回归分析最终筛选出11个与研究结局指标相关的危险因素,包括年龄、体质指数(BMI)、血磷、血钠、总蛋白、清蛋白、收缩压、舒张压、总胆固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖,经过校正后,该预测模型AUC为0.732,其校准曲线斜率为1.096;在验证队列中包含1 219例病人,其中因心血管疾病死亡的病人有176例,将该预测模型应用于验证组队列中,显示其ROC的AUC为0.720 5,其校准曲线斜率为1.028;在模型构建队列及验证队列中,两者AUC均>0.7,表明均有较好的区分度,且根据文中校准曲线可知,该预测模型具有良好的校准度。该模型最终纳入11个变量,涵盖了多方面指标,能够更全面地对每个病人进行风险评估;该预测模型采用内部随机拆分验证,结果表明其区分度和校准度均良好;该研究纳入样本量大,但未进行外部验证,其临床有效性需进一步评估。

3.2.2 基于列线图构建预测模型

2017年,Xia等[33]报道了一项关于腹膜透析病人因心血管疾病死亡的列线图预测模型。该研究为观察性研究,纳入中山大学第一附属医院2006年1月—2011年12月无肾移植史的成人腹膜透析病人1 378例,将病人随机分为模型构建组(918例)与验证组(460例),收集人口学资料、临床及实验室指标,以是否发生因心血管疾病死亡为结局指标;该研究采用Lasso Cox回归模型确定最终变量,包括年龄、心血管疾病病史、糖尿病、清蛋白、血红蛋白、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和24 h尿量,并使用Cox回归系数构建列线图,当病人总分为220分时,其在1年内或3年内因心血管疾病死亡的风险分别为30%、80%。该预测模型在1年和3年的时间依赖性AUC值分别为0.89,0.88;在验证组中,在1年和3年的AUC值分别为0.83,0.78;该研究采用重复Bootstrap自抽样方法进行100次内部验证,通过校准图可知,该列线图预测的3年心血管疾病死亡率与实际观察到的心血管疾病死亡率相对匹配,一致性良好,并且在验证组中同样具有良好的校准度;该研究采用递归分割树分析法找到最佳截断值将病人分为高风险组与低风险组,绘制两组K-M曲线,模型构建组及验证组中结果均表示高风险组心血管疾病累计死亡率更高。该模型最终纳入5个变量,能够协助临床医生快捷地对病人进行风险评估,并且该研究采用内部随机拆分验证,结果表明其区分度和校准度均良好,该研究样本量大,可进一步进行时段及空间验证,增加模型的可信度及应用范围。

3.3 维持性血液透析病人

3.3.1 基于回归分析构建预测模型

2017年,日本学者Matsubara等[34]开发了一种新的针对维持性血液透析病人预后预测模型,用于预防和早期检测维持性血液透析病人发生心血管疾病。该研究使用日本透析结果和实践模式研究 (J-DOPPS) 第3阶段(2005—2008年)和第4阶段(2009—2011年)的数据来构建预测模型,共计纳入3 601例病人。该研究纳入预测危险因素时,在针对普通人群发生心血管疾病风险的传统法朗明罕危险指数(Framingham Risk Score,FRS)评分[35]中包含的预测因子的基础上,加入了维持性血液透析病人一些特殊的危险因素,例如透析时间、血管通路类型、Kt/v、钙磷代谢等相关指标等,其研究终点事件为心血管疾病发生率。该研究采用多重插补的方式填补缺失值,再对数据采用向后逐步多因素Logistic回归筛选变量,最终纳入6个变量:年龄、糖尿病、心血管疾病病史、每次透析时间、磷水平和清蛋白水平。该预测模型AUC为0.76,通过该研究中展示的校准曲线可知该预测模型拟合良好;研究采用 Bootstrap方法进行内部验证,校正后模型C指数0.75。该研究还将构建的模型与FRS模型按性别分别进行比较,在男性中,新模型C指数0.75,而在FRS评分模型中C指数0.64;在女性中,新模型C指数0.77,而在FRS评分模型中C指数0.57,可以看出,新构建的预测模型不管是针对男性还是女性,对维持性血液透析病人发生心血管疾病风险的预测能力均高于Framingham模型。该研究还根据回归方程的回归系数给各个风险因素赋予一定的整数分值,总分可为0～20分,对每位病人进行赋值,并且根据四分位数分为4个等级,比较每个等级心血管疾病发生率,可以看到等级越高,心血管疾病发生率越高,呈剂量依赖关系,而在传统FRS评分中并未发现此种关系,表明此新模型更适合维持性血液透析病人。该预测模型样本量大,纳入的预测变量适中,并且这些预测变量容易在临床中获得,针对维持性血液透析病人,该预测模型相比于FRS评分模型更具有优势;但该模型随访时间较短,只有1年,考虑到维持性血液透析病人本身寿命短于普通人群,该研究认为随访时间为1年是合理的,研究在最后也表明,会进一步进行外部验证提高该预测模型的临床适用性。

3.3.2 基于列线图构建预测模型

2021年,学者You等[36]构建了一项针对维持性血液透析病人长期发生心血管疾病的风险,其中包括3年、5年、10年内心血管疾病发生风险模型。该研究共纳入370例病人,第一步通过逐步Logistic回归、假设检验、Nomogram等方法筛选变量(逐步Logistic回归P<0.05,假设检验P<0.05,Nomogram中危险比>50%,3个条件中满足一个即可),对第1步筛选的变量采用所有可能的变量组合构建多个Cox比例风险模型,最后选择了8个变量,平衡了变量的数量和C指数,最终筛选的变量为高血压病、糖尿病、年龄、血磷、三酰甘油、C反应蛋白、白细胞计数、心脏室间隔厚度,根据每个变量的回归系数构建列线图,总分为0～300分,当病人的总分为200分时,其在3年、5年、10年内的心血管疾病发生风险分别为60%、40%、15%。对该模型进行评估,其C指数为0.808,预测3年、5年和10年内心血管疾病发生风险的AUC分别为0.836,0.845,0.869,校准曲线显示该模型的预测结果和观察结果之间有很好的一致性;该研究采用了10倍交叉验证和holdout验证(70%训练和30%验证,重复100次)来验证模型的可靠性,在10倍交叉验证中,C指数的平均值为0.794,预测3年、5年和10年内心血管疾病发生风险的AUC分别为0.832,0.832,0.845,对于holdout验证,其C指数的平均值为0.798,预测3年、5年和10年内心血管疾病发生风险的AUC分别0.822,0.832,0.860,2种验证方法都证明了该模型具有良好的预测能力。该预测模型样本量不大,并且未进行外部验证,但2种内部验证方法结果均表明其区分度较好,纳入的预测变量也都是临床当中容易获得的,在该列线图中,心脏室间隔厚度占比最大,提醒临床医生根据病人心脏超声结果可判断病人发生心血管疾病的风险高低,但该研究需进一步进行外部验证,同时可进行决策曲线分析(DCA)曲线绘制以评估其临床有效性。

我国学者梅游英等[37]同样建立了一个列线图预测模型用于预测维持性血液透析病人心血管疾病的发生,共纳入229例病人,根据多因素Cox回归分析结果构建评分模型公式:Cox(P)=-1.75+1.03×(年龄≥60岁=1)+0.73×(存在心血管疾病史=1)+0.86×(透析龄≥36个月=1)+0.76×(QT间期离散度≥63 ms=1),并构建列线图预测模型,模型提示当病人总分为250分时,其发生心血管事件的风险约为70%;该模型初始C指数为0.719,采用Bootstrap自抽样方法进行1 000次内部验证后C指数为0.722,Hosmer-Lemeshow检验χ2=8.124,P=0.632,表明该列线图模型拥有良好的区分度和一致性。该模型比上个列线图预测模型纳入的病人少、AUC值小,并且未进行临床有效性分析,但二者均未进行外部验证。相比之下,You等[36]构建的列线图预测模型预测效能更好,且更具有临床适用性。

维持性血液透析病人发生透析中低血压(intradialytic hypotension,IDH)预测模型的构建。2022年我国学者何鑫等[38]回顾性收集了3 906例维持性血液透析病人信息构建预测模型,最终纳入的预测变量包括年龄、性别、透析前收缩压、透析前舒张压、心率、初步超滤量、血红蛋白及血钙,构建的列线图预测模型训练集AUC为0.729,在测试集中AUC为0.727,均具有中度的区分能力;通过校准图可知在训练集及测试集中其拟合效果均较好;对该模型绘制DCA曲线评估其临床有效性,其结果显示,当其阈值为20%～60%时,预测模型的净收益显示高于2个极端状况,即所有病人取得了临床干预。2021年,我国学者林丽桑等[39]回顾性收集了福建省5所三级甲等医院行维持性血液透析的457例病人信息,进行Lasso回归分析筛选变量,构建预测模型方程:P=1/(1+e-Y),e为自然对数的底数,Y=8.698-0.063×身高+0.619×高血压肾病+0.856×糖尿病肾病-0.041×多囊肾+1.288×其他(原发疾病类型为其他)+0.601×超滤量-1.933×透析前收缩压110～139 mmHg-1.995×透析前收缩压≥140 mmHg+4.110 ×近期(≤1个月)频发IDH,并绘制列线图预测模型。该模型AUC为0.830,ROC曲线的最大约登指数为0.517,其对应的列线图诊断界值、灵敏度、特异度分别为0.336,71.8%,79.9%。采用1 000次Bootstrap自抽样法进行内部验证,结果显示校正后的C指数为0.814;校准曲线与理想曲线几乎重合,说明模型校准度较好。该预测模型收集的数据为福建省5个中心的,扩大了该预测模型的外部适用性,但该预测模型旨在透析前进行评估,构建时未纳入透析中的一些影响因素,故有待进一步完善该风险预测模型,进行DCA曲线的制作,评估该模型的临床有效性。

3.3.3 基于评分法预测模型的构建

维持性血液透析病人心血管疾病发生的预测模型。2022年,You等[40]构建了一项维持性血液透析病人发生心血管疾病的评分风险预测模型。该研究根据纳入与排除标准纳入2015年1月1日—2019年9月30日行维持性血液透析的病人,随访至2020年5月31日,以随访后第1次发生致命性或非致命性心血管疾病及其随访时间为结局事件。研究采用逐步Cox比例风险回归筛选风险因素,最终筛选出年龄、高血压病、糖尿病、白细胞计数用于预测模型的构建,每个危险因素存在则被计为1分,总分为0～4分,由于4分人数过少,将评分为3分、4分的病人合并,结果表示,取得1分、2分、3分或4分的病人心血管疾病风险分别增加了2倍、6倍和14倍以上,调整后的风险比(HR)分别为3.29、7.42和15.43;得分为0分、1分、2分、3分或4分的病人3年内发生心血管疾病的风险为6.5%、19.84%、39.27%、64.56%,该预测模型的AUC为0.702 5,经过1 000次Bootstrap自抽样法进行校正后AUC为0.687 6,仍显示出良好的区分度。该研究采用评分法这种简单、便捷的方法构建风险预测模型,方便临床医生使用,并且文中分析的预测指标在临床中较易获取,更具有普适性,研究结果也展示该模型具有良好的区分能力;但该研究样本量较小,未进行外部验证,其临床应适用性需进一步研究验证。

3.3.4 基于机器学习预测模型的构建

2020年,de Gonzalo-Calvo等[41]报告了一项基于循环中miRNA结合临床指标建立的维持性血液透析病人心血管疾病相关的预测模型。此研究利用的病人信息为该团队既往发表过的文章中的病人信息[42],将病人分为2部分,第1部分的病例和对照组匹配了部分危险因素(205对),两组之间基线资料可比,第2部分病例组和对照组之间未匹配(从中随机抽出200对),基线资料不完全可比。在第1部分病人中筛选两组之间的7个差异miRNA,并将7个差异miRNA在第1部分及第2部分病人中均进行了验证,最终符合筛选条件的仅为miRNA-632,作者再纳入2个既往研究与心血管疾病相关的miRNA:miR-186-5p、miR-210-3p[43],最后病人根据3个miRNA及AURORA Risk Score中的5个临床指标:年龄、血清清蛋白、超敏C-反应蛋白、既往心血管疾病病史、糖尿病病史[44],使用CART(分类和回归树)算法构建回归树风险预测模型,该模型AUC为0.73,而没有miRNA的临床变量的预测模型的AUC为0.71。CART算法假设决策树是二叉树,内部结点特征的取值为“是”和“否”,左分支是取值为“是”的分支,右分支是取值为“否”的分支,这样的决策树等价于递归地二分每个特征,将输入空间即特征空间划分为有限个单元,并在这些单元上确定预测的概率分布,也就是在输入给定的条件下输出的条件概率分布;这种方法的主要优点在于其结构简单、图形直观,能够考虑变量与结果之间及变量与变量之间的交互复杂关系,在相对短的时间内能够对大型数据源做出可行且效果良好的结果。该研究将miRNA纳入预测模型的构建,并且结果表明其区分度相比于单纯用临床指标构建预测模型更好,但miRNA在临床中作为常规检验还有很多挑战,目前并未广泛使用。

4 小结

既往较多研究是关于心血管疾病相关危险因素的探索,对于预测模型的构建及模型的可视化是近来研究较多的,相比于单纯知道某个危险因素,利用预测模型可以根据病人的人口学状况、检查检验指标等评估病人发生的具体风险范围,可以更好地指导临床医生及早进行干预,提高病人警惕意识。目前,在维持性血液透析病人中心血管疾病相关风险预测模型的构建较多,可能是因为治疗方式的特殊性、维持性血液透析病人例数多、心血管疾病发生风险高;但是可以看到一些构建的模型评价并不完全,临床适用性有待进一步验证,同时大部分模型并未经过外部时段及空间验证,所以将来可以利用目前已知的预测模型在临床上进行验证,评价这些模型的适用性。