沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数保留型心力衰竭的临床疗效及预后的影响

杨小刚，赵月琛，王文彬，刘秀玲

（南京市高淳人民医院心内科，江苏 南京 211300）

射血分数保留型心力衰竭（heartfailurewithpreservedej ectionfraction, HFpEF）是心功能衰竭的一种特殊类型，该疾病症状较难控制，目前临床针对该病尚无有效治疗方法。缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，主要拮抗血管紧张素受体，起到扩张血管、降低血压作用，治疗HFpEF 虽能够起到一定的缓解作用，但患者预后仍不理想，再住院率较高。沙库巴曲缬沙坦是由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲结合而成的一种复合物，可抑制肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活，并可抑制脑啡肽酶活性，增加利钠肽、缓激肽等血管活性肽水平，继而改善HFpEF 患者症状[1]。既往临床研究已证实，沙库巴曲缬沙坦用于治疗射血分数降低型心衰的临床效果显著[2]，并得到了诸多心衰治疗指南的推荐，但目前尚缺乏关于沙库巴曲缬沙坦用于HFpEF 临床预后的研究证据，故设立本研究，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF 的预后疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料以随机数字表法将2022 年3 月至6 月南京市高淳人民医院收治100 例HFpEF 患者分为两组，各50 例。对照组患者美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级[3]：Ⅱ级29 例，Ⅲ级16 例，Ⅳ级5 例；男性29 例，女性21 例；年龄49~73 岁，平均（65.25±4.17）岁。观察组患者NYHA 心功能分级：Ⅱ级27 例，Ⅲ级17 例，Ⅳ级6 例；男性26 例，女性24 例；年龄47~72 岁，平均（64.31±4.07）岁。两组患者NYHA 心功能分级、性别、年龄等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可比。纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]中HFpEF 的诊断标准；左心室射血分数（LVEF） ≥ 50%，利钠肽水平升高，左心室肥厚和（或）左心房扩大者；心脏舒张功能异常者；NYHA 心功能分级Ⅱ~Ⅳ级者等。排除标准：存在肝、肾功能严重障碍者；伴有肥厚梗阻性心肌病、缩窄性心包炎等疾病者；存在相关药物禁忌证者；合并难治性高血压者；近3 个月发生过急性心肌梗死者等。研究经南京市高淳人民医院医学伦理委员会批准，患者对本研究治疗方法、相关禁忌及不良反应等均知晓并签署知情同意书。

1.2 治疗方法两组患者均予以规律作息、适当运动、限制盐摄入、戒烟等干预，并予以利尿剂、β 受体阻滞剂、扩血管及醛固酮受体拮抗剂等常规对症治疗。同时予以对照组患者缬沙坦胶囊[天大药业（珠海）有限公司，国药准字H20030777，规格：80 mg/粒]治疗，首次剂量80 mg/次，1 次/d，可视病情适当增加剂量，但单日剂量不超过160 mg。观察组患者则口服沙库巴曲缬沙坦钠片[Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号HJ20170362，规格：以沙库巴曲缬沙坦计50 mg（沙库巴曲24 mg/缬沙坦26 mg）]治疗，首次剂量25~50 mg/次，2 次/d，观察病情可适当增加剂量，但单次最大剂量不得超过200 mg。均治疗6 个月。

1.3 观察指标①临床疗效。显效：治疗6 个月后患者心衰症状明显改善，且NYHA 心功能分级升高≥ 2 级；有效：治疗6 个月后，患者心衰症状有效改善，NYHA 心功能分级升高1 级；无效：治疗6 个月后，患者心衰症状未见改善，NYHA 心功能分级未提高[4]。总有效率=（显效例数+有效例数） / 总例数×100%。②血压水平。于治疗前及治疗3、6 个月后用电子血压计（江苏鱼跃医疗设备股份有限公司，苏械注准20172202009，型号：YE900）测量患者收缩压、舒张压水平。③实验室指标。分别于治疗前及治疗6 个月后两组患者空腹状态下采血（5 mL），离心（3 500 r/min，10 min），取血清，采用电化学发光法测量血清氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）；采用酶联免疫吸附实验法测定血清超敏-C 反应蛋白（hs-CRP）；采用离子选择电极法测定血肌酐（Scr）及血钾水平。④不良反应发生情况。治疗期间统计两组心律失常、急性心肌梗死、心源性休克、心衰再入院等不良事件发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，计数资料以[ 例(%)] 表示，行χ2检验；计量资料均经K-S 法检验证实符合正态分布且方差齐，以(±s)表示，两组间比较行t检验，多时间点计量资料比较采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较对照组与观察组患者临床总有效率比较（84.00% vs 98.00%），观察组更高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者血压水平比较相较于治疗前，两组患者治疗3、6 个月后血压均降低，且观察组降低幅度更大，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血压水平比较(mmHg，±s )

表2 两组患者血压水平比较(mmHg，±s )

注：与治疗前比，*P＜0.05；与治疗3 个月后比，#P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

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2.3 两组患者实验室指标比较相较于治疗前，两组治疗6 个月后血清NT-proBNP、hs-CRP 水平均显著降低，且观察组降低幅度更大，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。而两组患者Scr 及血钾水平组内和组间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 两组患者实验室指标比较(±s)

表3 两组患者实验室指标比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。NT-proBNP：氨基末端脑钠肽前体；hs-CRP：超敏-C 反应蛋白；Scr：血肌酐。

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2.4 两组患者不良事件发生情况比较对照组与观察组患者不良事件总发生率比较（16.00% vs 4.00%），观察组更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者不良事件发生情况比较[例(%)]

3 讨论

HFpEF 属于心衰的一种特殊类型，HFpEF 患者伴有典型的心衰症状及体征，且LVEF ≥ 50%，利钠肽升高，同时还伴有左室肥厚和（或）左心房扩大及心脏舒张功能异常。尽管目前临床在心血管疾病诊疗方法上不断进步，但其发病率仍居高不下，且不同于射血分数降低型心衰，目前临床对于HFpEF 尚无确切的治疗方案。以往研究通过比较分析不同药物用于HFpEF 治疗对其症状、心功能改善的作用及安全性评价，初步认为，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等虽然能够一定程度上改善HFpEF 患者心功能，但对于改善LVEF 效果不明显，且再入院率较高[5]。沙库巴曲缬沙坦是一种新型抗心衰药物，相关研究表明，其用于治疗射血分数降低的心衰具有显著疗效，并且可替代血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物[6]，但其在HFpEF 患者中的应用研究仍较少，需有力的循证证据支持。

高血压是HFpEF 的主要危险因素，HFpEF 患者一般由于高血压和交感神经过度激活等导致血压维持较高状态，长期高血压能够使心脏的射血阻力增大、心脏负荷加重，病情持续发展就可能造成高血压心脏病，导致HFpEF 发生。缬沙坦作为血管紧张素受体抑制剂，降压强度中等，适用于轻中度原发性高血压，还有保护心血管的作用，但对于HFpEF 患者的降压效果欠佳。沙库巴曲缬沙坦能够对脑啡肽酶产生抑制作用，进而提升脑啡肽酶所降解的肽类水平，以达利尿排钠及扩血管作用，从而保护心血管，减轻心脏负荷；此外，沙库巴曲缬沙坦对于血管紧张素 - 醛固酮系统的调节，可进一步改善水钠平衡，继而发挥稳定血压的作用[7]。本研究结果显示，与对照组比，观察组临床总有效率更高，治疗3、6 个月后观察组血压下降幅度更大，说明沙库巴曲缬沙坦用于HFpEF 治疗疗效显著，并可有效降低血压水平。

NT-proBNP 同脑钠肽（BNP）临床价值相似，均是心脏受压力负荷后释放的产物，其能够一定程度上反映心肌损伤程度及心肌功能，且有研究指出，NT-proBNP 水平升高与心血管疾病发生及病死率呈正相关，即NT-proBNP 水平越高患心血管疾病风险越高，同时死亡率也越高[8]。本研究结果显示，治疗6 个月后观察组患者血清NT-proBNP 显著低于对照组，进一步提示沙库巴曲缬沙坦用于改善HFpEF患者心功能的作用显著。分析原因，初步认为，缬沙坦通过扩张血管，增加血管的通透性，改善血流动力学，从而减轻心脏负荷，改善心功能；而沙库巴曲缬沙坦可阻断血管紧张素Ⅱ作用，调节醛固酮分泌，抑制血管收缩，进而提高心输出量，相较于缬沙坦治疗，能够进一步改善心功能，继而达到抗心衰作用[9]。

炎症反应是心衰发生发展的重要机制之一，在心衰过程中，组织灌注不足不仅会引起氧化应激反应，还会释放多种炎症因子，促炎因子的高水平表达参与心肌重构，从而加速心衰进程。hs-CRP 作为一种最为广泛的炎症指标，其已被证实为心血管疾病的独立危险因子[10]。通过对比两组患者炎症因子发现，治疗6 个月后观察组血清hs-CRP 下降幅度更大，进一步说明沙库巴曲缬沙坦能够更好地抑制HFpEF 患者机体炎症反应。这可能是因为，沙库巴曲缬沙坦能够增加环磷酰鸟苷合成，有效抑制氧化应激反应，还可促进一氧化氮合成酶的生成，继而减少炎症因子及纤维化大分子的合成，相较于缬沙坦，对于HFpEF 患者炎症反应的控制效果更明显[11]。

本研究还观察了Scr 及血钾水平变化，结果显示，治疗前及治疗6 个月后两组患者Scr 及血钾水平组内与组间比较，差异均无统计学意义，说明沙库巴曲缬沙坦用于HFpEF 治疗未对患者肾功能造成损伤，未引起高钾血症。分析原因可能为，首先，沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦未引起肾损伤，肾脏维持水和电解质平衡功能正常；其次，虽然缬沙坦和沙库巴曲缬沙坦可抑制肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统，从而可能引起血钾升高，但由于患者同时使用利尿剂，且患者治疗前后肾脏维持内环境稳态的功能并未受损，因此，两组患者治疗前后血钾水平均无统计学差异。另外，本研究中，观察组患者不良反应总发生率显著低于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦用于HFpEF 治疗还可降低心血管不良事件的发生，安全性更高。分析原因可能是，缬沙坦可能会导致心血管系统出现异常，还可能会伴随消化系统出现不良反应，安全性欠佳；而沙库巴曲缬沙坦中沙库巴曲可抑制脑啡肽酶，改善利钠肽，同时发挥利尿、扩血管及排钠作用，从而抑制心肌重塑，降低心血管事件风险。

综上，沙库巴曲缬沙坦用于HFpEF 治疗疗效显著，可有效降低血压及NT-proBNP 水平，改善心功能，并减轻机体炎症反应，未引起肾功能损伤及高钾血症，同时还具有较高的安全性。但由于本研究选取病例数较少，且随访时间较短，所以还需进一步选取更大样本量展开验证。