Split-face 模式观察Nd:YAG 1064nm 皮秒激光联合中药巴布贴治疗黄褐斑的临床疗效

吴华娟，李云飞，鲁亚青，李雪莉，宋静卉

（1.郑州大学人民医院，河南 郑州，450003；2.河南省人民医院皮肤科，河南 郑州，450003）

黄褐斑是一种慢性、获得性面部色素增加性疾病，常发生于青壮年，尤其以女性多见。目前在亚洲育龄期发病率高[1]，治疗方法多样，但存在疗效欠佳、易反复的临床特点，患者的焦虑及抑郁也伴随增加[2]。常见的治疗方法有药物治疗、光电治疗及化学剥脱术等，目前Nd:YAG 1064nm皮秒激光通过亚细胞选择性光热作用原理在黄褐斑治疗中显现优势[1]。由于黄褐斑的病因机制复杂，联合疗法是治疗黄褐斑的趋势。因此本研究采用Split-face模式观察了Nd:YAG1064nm皮秒激光联合含有美白、保湿作用的中药巴布贴制剂在黄褐斑治疗中的疗效及安全性。取得了良好效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

黄褐斑患者共20例，均为女性，平均年龄36.23岁（30-50岁），平均患病时间6.5年（1-15年），所有患者黄褐斑处于稳定期，双侧面部皮损MASI评分无统计学差异。

1.2 入选标准

(1)符合中国黄褐斑诊疗专家共识(2021版)[1]中黄褐斑诊断标准，双侧面部皮损对称；处于稳定期。(2)年龄18-60岁的女性患者，病程6个月以上，既往无系统性疾病者；(3)严格遵循医嘱，保证研究期间不使用其他治疗方法者；(4)研究观察期间尽量避免可能加重黄褐斑的因素，如光照暴露，口服避孕药物等。(5)患者签署知情同意书。排除标准:(1)光敏感者；(2)排除其他疾病（如炎症后色素沉着、外伤后色素沉着、颧部褐青色痣、Riehl黑变病等）引起的色素沉着；(3)合并严重肝肾、心血管、呼吸、造血等器官系统疾病及恶性肿瘤、精神病的患者；(4)近3个月内曾局部外用或系统用药治疗黄褐斑者，近3个月面部曾接受激光、整形美容手术或化学剥脱术的患者；(5)面部有湿疹、皮炎、疱疹等病灶患者；(6)户外工作者、瘢痕体质、面部肌肤敏感者，近期有日光暴晒史或出游计划者；不能严格防晒者；(7)妊娠、拟妊娠或者哺乳期的患者；(8)对中药成分中任何一种成分过敏者。所有患者治疗前均获知情同意并签署知情同意书，本研究获得河南省人民医院医学伦理委员会批准，标号：（2020）伦审第（178）号。

1.3 设备与材料

治疗设备：Nd:YAG 1064nm皮秒激光(美国赛诺龙公司，Picoway)，外用制剂：经筛选采用具有美白、保湿作用的、主要成分有珍珠粉、人参、三七、当归、红花、丹皮酚、白芷、白丁香、白及、白茯苓、白蔹等提取物制成的中药巴布贴。（上海一非医药科技有限公司，25g/袋×袋/盒；化妆品生产许可证：鲁妆20160025；执行标准：QB/T2872(合格)；生产批号20190819）。

1.4 研究方法

1.4.1 治疗前准备

询问并记录所有纳入黄褐斑患者的临床资料包括姓名、年龄、病程、发病诱因、既往史、黄褐斑分期、分型等相关信息。与患者进行术前谈话，详细告知其治疗相关的流程、内容及注意事项，患者表示了解后签署知情同意书。

1.4.2 治疗过程及术后护理

本研究采用半边脸自身对照模式（Split-face模式）。临床收集20例符合纳入标准的黄褐斑患者并签署知情同意书，全面部行Nd:YAG 1064nm皮秒激光治疗，治疗参数：1064nm波长ZOOM模式，光斑直径6-8mm，频率8-10Hz，能量范围0.45-0.90J/cm2，扫描1-2遍；1064波长Resolve模式，6x6mm,频率8-10Hz，能量1.3-1.5MJ，扫描1-2遍，治疗终点：皮肤微红。治疗结束随机分配一侧面部为对照侧，另一侧为观察侧，观察侧在激光治疗基础上使用中药巴布贴外敷1小时，每日1次，连续使用至下次治疗。患者在整个研究期间严格使用防晒霜及保湿霜。

1.5 观察指标及疗效评价标准

1.5.1 MASI 评分

分别在0周、4周、8周、12周计算半脸的黄褐斑面积及严重程度评分（MASI）[1]。计算方法：按黄褐斑的面积（A）、颜色深度(D)和颜色均匀性(H)进行定量。面积评估：前额占30%、右面颊占30%、左面颊占30%、下颌占10%。根据色斑面积累计区域计分，面积评分为0-6分（0分=0%，1分=1%～9%，2分=10%～29%，3分=20%～39%，4分=50%～69%，5分=70%～89%，6分=90%～100%）；颜色深度0-4分（0分=无，1分=轻微，2分=轻度，3分=中度，4分=重度）；颜色均匀性0-4（0=无，1=轻微，2=轻度，3=显著，4=最大)。MASI=前额[0.3A（D+H）]+右面颊[0.3A（D+H）]+左面颊[0.3A（D+H）]+下颌[0.1A（D+H）]。最大为48分，最小为0分[1]。

疗效评价标准：疗效评价由2位固定医生根据MASI评分标准进行，对有歧义的结果，由第3位医生再评价，取得一致结果。疗效评定分为4个等级：痊愈≧90%、显效50%-90%，有效30%-50%，无效≦30%。有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5.2 皮肤生理指标检测（型号：MPA580）

包含：角质层含水量、经皮水分流失（TEWL）、红斑值（EI）、黑素值（MI）。L*a*b值（分光光度仪）：L值为皮肤的黑白亮度，L值越大越靠近白色，皮肤越亮。L值越小越靠近黑色。a值为皮肤的红绿平衡，代表血红蛋白；b值为黄蓝平衡，代表脂色素[3]。

1.5.3 0 周及12 周填写焦虑自评表（SAS）、宗氏抑郁自评量表（SDS）。

1.5.4 12 周由受试者对观察侧及对照侧进行满意度评价

采用5分法，非常满意5分，满意为4分，一般为3分，不满意为2分，非常不满意为1分。计算满意度[4]。患者满意度=（非常满意+满意）例数总例数×100%。治疗期间记录不良事件及合并用药情况。

1.6 统计学处理

统计分析采用SPSS19.0软件，各项皮肤无创检测结果用（±s）表示，不同时间段结果组内对照采用配对样本t检验，组间比较采用单因素方差分析，所有患者治疗前与治疗后SAS、SDS数值采用配对样本t检验统计学方法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗有效率

观察侧、对照侧治疗前后差异均具有统计学意义（P＜0.05）。组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 患者治疗有效率

2.2 患者治疗前后对比图（详见图1、图2）

图1

图2

2.3 MASI 评分、皮肤无创检测、L*a*b 值结果，详见表2

表2 MASI 评分、皮肤无创检测结果、L*a*b 值结果统计（±s）

表2 MASI 评分、皮肤无创检测结果、L*a*b 值结果统计（±s）

注：*为所测指标该时间与相应治疗前水平对比P＜0.05，＃为所测指标该时间与对照组同一时间点对比P＜0.05。

2.3.1 MASI 评分

观察侧治疗后4周、8周、12周评分均降低（P＜0.05），治疗前后有统计学意义；对照侧8周、12周评分降低（P＜0.05），治疗前后有统计学意义。两组之间治疗后8周、12周数据有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.2 皮肤无创检测

黑素值（MI）：两组较治疗前均有明显改善（P＜0.05），两组之间疗效有统计学差异（P＜0.05）。

经皮水分流失（TEWL）:观察侧治疗前后对比数据有统计学差异（P＜0.05），对照侧治疗前后无统计学差异。两组之间有统计学差异（P＜0.05）

角质层含水量：观察侧治疗前后对比数据有统计学差异（P＜0.05），对照侧治疗前后对比无统计学差异。两组之间有统计学差异（P＜0.05）。

2.3.3 L*a*b 值

观察侧、对照侧治疗前后L值均升高，对比数据有统计学意义（P＜0.05），两组之间疗效有统计学差异（P＜0.05）。a值和b值对于黄褐斑临床观察无意义。

2.3.4 红斑值（EI）

EI值观察侧与对照侧治疗前后数据无差异。

2.4 患者自我评价

2.4.1 12周患者焦虑自评表（SAS）、宗氏抑郁自评量表（SDS）评分均低于治疗前（P＜0.05），治疗前后有统计学差异。详见表3

表3 心理状态(±s，分)

表3 心理状态(±s，分)

注：与治疗前比较，P ＜0.05

2.4.2 患者满意度：观察侧患者满意度为90%，对照侧患者满意度为70%，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表4

表4 患者满意度统计

2.5 不良反应记录

激光治疗结束即刻，所有受试者皮损处均出现潮红反应，持续0.5～24h逐渐消退。治疗期间有3位患者对照侧在治疗后2-4天出现轻度瘙痒症状，嘱患者外敷保湿面膜1-2天后症状改善。所有患者未出现炎症后色素沉着、点状色素减退、瘢痕、水疱等严重不良反应。

3 讨论

黄褐斑是一种颜面部对称的、局限性的色素沉着过度的碍容性皮肤病，主要发病机制是黑素合成增加、皮损处血管增生、炎性反应及皮肤屏障受损、光老化等[1]。目前临床有大量报道使用Nd:YAG1064nm皮秒激光治疗黄褐斑[5][6]，且不良反应轻微，相对其他激光而言可明显减少对周围皮肤的损伤，减少术后炎症后色素沉着的发生率[7][8]，皮秒激光因其脉宽短、光机械效应等在黄褐斑的治疗中显现优势，李俞晓等[9]显示大光斑低能量模式对黄褐斑治疗安全有效。即使不能使色素爆破，也可以造成刺激作用而达到加快色素代谢的效果[10]。本研究使用Nd:YAG1064nm皮秒激光治疗，ZOOM模式（平扫模式）下，大光斑、低能量的治疗模式能够只针对黑素细胞内或细胞间的黑素颗粒进行选择性爆破，通过低能量、多次爆破使黑素细胞功能失活或抑制，同时可以使黑素颗粒更微小化而有利于被吞噬排出。亚细胞选择性光热解作用也可以最大程度减少激光对正常皮肤组织和基底膜的损害，降低炎症后色沉（postin ammatoryhyperpigmentation，PIH）发生的概率[11]；Resolve模式（全息衍射点阵模式）使表皮组织或者真皮组织产生空泡化效应，通过改善光老化促使皮肤细胞和色素的正常代谢，从而安全的淡化色斑、改善肤色及肤质。在空泡效应形成的同时角质层和表皮浅层基本完整，其对皮肤屏障功能的损伤非常轻微，在保证治疗效果的同时，明显减少术后色沉等风险将光热效应的副作用降至最低。本研究通过Nd：YAG皮秒激光1064nm波长大光斑、低能量的ZOOM模式联合Resolve模式通过多途径用于治疗黄褐斑，MASI评分较治疗前明显降低，MI值较前明显降低，L值较前明显提高，由此证明Nd：YAG皮秒激光对于黄褐斑治疗安全有效，且不良反应小，患者满意度高。

因黄褐斑发病机制复杂，影响因素多，目前治疗趋势是根据黄褐斑的分型及分期采用综合治疗方案，但Nd：YAG皮秒激光联合中药制剂治疗黄褐斑的报道相对较少。本研究使用的中药巴布贴主要成分有：珍珠粉、人参、三七、当归、红花、丹皮酚、白芷、白丁香、白及、白茯苓、白蔹等。此方具有润泽肌肤、祛斑美肤等功效[12]；其中含“白”字的中药成分中，白芷具有抑制黑色素、抗氧化、抗过敏、镇痛、抗痉挛、抗惊厥、平喘等作用[13]；白附子主要具有美容、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用[14],白茯苓具有润泽肌肤、美白祛斑、健脾肺的功效；白及、白芷、白蔹等能够缓解由UVB导致的皮肤色素沉着，通过抑制黑素细胞的活性，从而减少黑素的生成[15]。巴布贴又称凝胶膏剂，在日本已有较为悠久的应用历史，在我国是近年兴起的新型经皮给药剂型。与传统外贴剂相比，载药量大，保湿性好，透皮性强，对皮肤刺激小[16]，解决了水溶性药物或大部分中药成分难以透皮吸收的问题，透皮效果更强。

Nd：YAG皮秒激光联合中药制剂治疗黄褐斑，利用了其大光斑低能量的ZOOM模式加速色素代谢，Resolve模式的空泡化效应使细胞间隙扩大[17][18]，刺激胶原蛋白和弹性纤维合成的同时，进一步增加了中药巴布贴的渗透。本研究因纳入病例少及随访时间短，在今后的工作中仍有待进一步增加观察病例和完善随访。综上所述，Nd：YAG皮秒激光联合中药巴布贴外敷治疗面部黄褐斑疗效确切，不良反应小，可有效降低患者焦虑及抑郁情绪，提高患者满意度。值得临床推广。

4 结论

Nd：YAG皮秒激光联合中药巴布贴外敷可以明显改善黄褐斑，与单独使用Nd：YAG皮秒激光治疗相比，效果更显著且差异具有统计学意义。研究结果显示，观察侧MI值降低、L值升高、TEWL值降低和水分值升高，和对照侧相比差异具有统计学意义，说明联合治疗有效改善黄褐斑色素的同时，对激光术后造成的短暂的皮肤屏障受损以及皮肤干燥、敏感等不良反应的发生都有较好的修复作用。