多巴胺在常见眼科疾病治疗中的应用研究进展

丁婕，郭滨，李忠恩，毕宏生，，蒋文君

1 山东中医药大学（国际）眼科与视光医学院，济南 250014；2 山东中医药大学附属眼科医院眼底病外科；3 山东省中西医结合眼科疾病防治重点实验室 山东省眼科疾病防治研究院实验中心

多巴胺是神经中枢重要的单胺类神经递质，最早在帕金森等中枢神经系统神经退行性疾病中被发现。近年来研究表明，多巴胺在视网膜、巩膜、虹膜、睫状体等眼组织中广泛表达，尤其在视网膜多巴胺无长突细胞及网间细胞中高表达。眼组织中分泌的多巴胺可与多巴胺受体结合，分别激活一系列级联反应，对青光眼、视网膜病变、近视等多种常见眼科疾病均有治疗或缓解作用［1-2］。根据多巴胺信号通路与腺苷酸环化酶的关系，可将多巴胺受体分为两类，一类受体与多巴胺结合后具有增强腺苷酸环化酶（AC）活性、增加组织环磷酸腺苷（cAMP）表达的作用，我们将这一类受体称为D1类受体（DLRD1），包含D1受体（DRD1）和D5受体（DRD5）；另一类受体与多巴胺结合后抑制AC活性，降低组织中的cAMP水平，我们将这一类受体称为D2类受体（DLRD2），包含D2受体（DRD2）、D3受体（DRD3）和D4受体（DRD4）［3-4］。研究表明，多巴胺与DLRD1结合后，可抑制视网膜血管内皮生长因子（VEGF）分泌，从而减轻糖尿病视网膜病变的血管变性渗漏，或抑制屈光降低和眼轴伸长，延缓近视发展；多巴胺与DLRD2结合后，可抑制睫状肌的房水分泌，降低青光眼的眼压。本文就多巴胺在常见眼科疾病治疗中的应用作一综述，为眼科疾病的治疗及预防提供新思路。

1 多巴胺在青光眼治疗中的应用

青光眼是一种神经退行性疾病，常表现为眼压升高，其特征是视网膜神经节细胞凋亡和视野改变，伴有视野逐渐丧失等症状，最终导致不可逆性失明。研究表明，老年原发性开角型青光眼患者泪液中多巴胺水平明显低于正常人群［5］。多巴胺可与睫状体中的DLRD2（DRD2和DRD3）结合抑制AC活性，降低cAMP水平，减少睫状上皮房水形成，进而降低眼压。临床研究发现，滴注DRD2激动剂（SDZ GLC-756）后，青光眼患者眼压明显下降，在给药1.5 h后效果最明显，平均降幅为5.1 mmHg，除轻微结膜充血外未出现其他不良反应［6］。动物实验显示，与对照组相比，滴注DRD3激动剂（7-OH-DPAT）可剂量依赖性降低高眼压小鼠的眼内压，但在敲除高眼压小鼠DRD3后滴注7-OH-DPAT对眼压无明显影响，这提示我们DRD3是多巴胺能系统降低眼压的重要受体［6］。进一步研究发现，7-OH-DPAT通过上调睫状肌节后交感神经中DRD3蛋白表达，减少房水生成，从而降低眼压［6］。此外，多巴胺降低青光眼患者眼压的机制与DRD3和褪黑素受体异聚体形成的复合物（DRD3-MT1R和DRD3-MT2R复合物）有关［7］。研究显示，外源性添加多巴胺可以抑制乙醇诱导的视网膜神经节细胞凋亡［8］。这提示我们多巴胺可能还具有抑制青光眼患者视网膜神经节细胞凋亡、保护视神经的作用，但具体机制还需进一步实验证实。

2 多巴胺在近视治疗中的应用

1989年，有研究首次提出了近视发展程度与视网膜多巴胺水平呈负相关关系，随后研究者先后在形觉剥夺性近视豚鼠、小鼠和雏鸡等动物模型中进行了验证，证实近视发生过程中伴随视网膜多巴胺水平的下调，并具有剂量依赖性效应，多巴胺可通过与视网膜中的DLRD1（DRD1）和DLRD2（DRD2、DRD4）结合发挥抑制近视的作用［9-11］。一项关于豚鼠等近视动物模型的研究采用强光（2500-5000勒克斯）、腹腔注射或玻璃体腔注射多巴胺激动剂等药物的方法，上调视网膜中的多巴胺水平，结果显示可激动DRD1、增加AC活性及视网膜中的cAMP水平，并活化双极细胞中c-fos因子表达，进而提高近视豚鼠的屈光度，降低眼轴长度和玻璃体腔长度，最终抑制近视的发展［11］。研究表明，多巴胺激动剂阿卜吗啡对DRD1基因敲除近视小鼠无治疗作用，而在DRD2基因敲除近视小鼠中该激动剂将近视消除了近30%，这提示多巴胺对小鼠等动物近视的抑制效应主要与DRD1有关，DRD2也可能具有一定的作用，但不是主要作用［9］。也有研究者在近视模型中发现，多巴胺和多巴胺激动剂（左旋多巴、ADTN、阿扑吗啡等）具有抑制近视雏鸡屈光度降低和眼轴延长的作用，但该作用可被DRD2拮抗剂螺环哌啶酮完全拮抗，而DRD1拮抗剂SCH-23390则无拮抗作用［12-14］。DRD2激动剂喹吡罗和DRD4激动剂PD168077都可抑制剥夺性树鼩近视模型的屈光度降低和眼轴延长［15］。以上研究结果均提示，DRD1和DRD2在多巴胺治疗近视的过程中发挥关键作用，但其抑制机制可能与物种有关，多巴胺信号通路调节近视的发展可能是通过更加复杂的调控机制来完成的。此外，通过玻璃体腔注射儿茶酚胺能毒素6-羟基多巴胺（6-OHDA），或敲除小鼠视网膜中多巴胺合成过程的关键限速酶视网膜酪氨酸羟化酶（TH）基因，均可降低视网膜多巴胺水平降低、视网膜电图a波和b波增幅、缩短角膜曲率半径、降低视网膜厚度，从而促进近视的发展［16-18］。以上研究提示，多巴胺可能是未来近视靶向治疗的相关因子。

多巴胺抑制近视的作用还与多巴胺的包装有关。有研究通过形觉剥夺近视小鼠模型发现，利用细菌人工染色法插入VMAT2基因座（Slc18a2）可增加视网膜囊状单胺转运体2（VMAT2）表达，升高多巴胺包装成囊泡的比例，从而抑制近视发展；而插入新霉素抗性替代载体则会降低VMAT2表达及多巴胺包装成囊泡的比例，降低视网膜多巴胺水平，最终促进近视的发展，但以上作用在第3周后均消失；这提示多巴胺的包装可以影响近视的早期发展进程［19］。此外，有研究通过玻璃体腔注射阿托品，发现其可通过延缓形觉剥夺性近视中多巴胺及多巴胺代谢物3，4-二羟基苯乙酸（DOPAC）的产生，抑制近视发展，进一步提示多巴胺在近视防治过程中发挥重要作用［20-21］。

3 多巴胺在视网膜病变治疗中的应用

3.1 多巴胺在糖尿病视网膜病变治疗中的应用糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的慢性并发症，也是一种神经退行性疾病，视觉障碍和视网膜微血管病变是糖尿病视网膜病变的主要病理机制和特征，可引起视网膜电图电位延迟和视网膜渗漏等。研究发现，口服左旋多巴可以抑制糖尿病患者视网膜电图电位的延迟，抑制糖尿病视网膜功能障碍的发生［22］。动物实验显示，口服、腹腔注射或玻璃体腔注射左旋多巴等方式均可提高注射链脲佐菌素构建的糖尿病大鼠的视网膜多巴胺水平，抑制振荡电位时间延迟和视运动反应空间频率降低［23-24］。同时也有研究发现，上述方法可抑制糖尿病视网膜病变小鼠视网膜VEGF水平，进而抑制谷氨酰胺转移酶活性，减少视网膜血管内皮细胞应力纤维形成和VE-钙黏蛋白破坏，降低血管通透性，抑制血管渗漏的发展；同时可抑制高血糖诱导视网膜中凋亡因子Bax和细胞色素c表达增高、降低TUNEL阳性细胞数量，从而抑制视网膜血管内皮细胞凋亡，这提示视网膜多巴胺能系统可能是糖尿病视网膜病变的治疗靶点［25-26］。此外，多巴胺可通过激动DLRD1，增加AC活性，促进cAMP产生，进而增加环磷酸腺苷交换蛋白1（Epac1）和蛋白激酶A（PKA）表达，抑制异常血管形成，促进视网膜神经节细胞增殖，进而减少糖尿病视网膜病变对视网膜神经元和血管的损害，延缓糖尿病视网膜病变的发展进程［27］。以上研究提示，多巴胺在延缓糖尿病视网膜病变的视觉障碍和血管病变中发挥重要作用。

3.2 多巴胺在黄斑变性治疗中的应用 年龄相关性黄斑变性是最常见的黄斑变性类型，根据是否有异常新生血管形成将其分为两类，一类具有新生血管形成等特征，被称为新生血管型年龄相关性黄斑变性；一类具有视网膜色素上皮下玻璃膜疣沉积等特征，被称为萎缩型年龄相关性黄斑变性。一项关于新生血管型年龄相关性黄斑变性的研究发现，左旋多巴可延长患者抗VEGF治疗的作用时间，减轻已接受抗VEGF治疗患者的视网膜渗出，同时可以明显改善患者的视力，提示多巴胺具有延缓新生血管型年龄相关性黄斑变性的作用［28］。尽管多巴胺与萎缩型年龄相关性黄斑变性的关系目前暂无研究报道，但有研究通过构建玻璃膜疣体外模型发现，多巴胺DRD4拮抗剂L-745870可通过抑制AKT/细胞外信号调节激酶（ERK）和NF-κB，减少模型细胞基底膜下的玻璃膜疣沉积，并抑制视网膜色素上皮细胞萎缩和去分化，提示多巴胺也可能参与了萎缩型年龄相关性黄斑变性的发生发展，但还需进一步研究证实［29］。

4 多巴胺在葡萄膜炎治疗中的应用

目前对多巴胺治疗葡萄膜炎的临床研究比较少。一项关于实验性自身免疫性葡萄膜炎Gnatrd17小鼠模型的研究发现，腹腔注射或直接滴注左旋多巴可通过抑制视网膜血管内皮细胞中的NF-κB和转录激活因子3（STAT3）活性，抑制眼内炎症反应，延缓免疫性葡萄膜炎的发展，提示多巴胺具有抑制葡萄膜炎发展的作用［30］。

综上所述，多巴胺及其受体在眼组织中广泛表达，在延缓青光眼、近视等常见眼科疾病的发生发展中发挥重要作用。但目前对多巴胺及其受体治疗常见眼科疾病的作用机制仍不明了，还需要进一步研究多巴胺的上下游通路机制，更加精准地靶向治疗常见眼科疾病。同时，多巴胺治疗常见眼科疾病的研究仍多停留在动物实验阶段，今后可开展随机对照临床试验，观察多巴胺单独或与其他常规治疗手段联合应用的效果，寻求更好的治疗方案。