血府逐瘀方类药物改善肿瘤高凝状态有效性及安全性的Meta分析

梁秋然，李潇，宋连英，吴俊汎，南梦蝶，许晶，侯丽，陈信义

北京中医药大学东直门医院，北京 100700

恶性肿瘤可通过多种途径启动机体高凝机制，临床大多数恶性肿瘤患者存在凝血功能异常，易诱发血栓性疾病，伴有血栓性疾病的恶性肿瘤患者死亡率居高不下。血液高凝状态为静脉血栓发生的血流状态基础之一。高凝状态亦可称为血栓前状态，是由多种病理原因诱发的凝血功能亢进、止血系统兴奋、抗栓能力下降等出现的一种病理状态，极易导致静脉血栓栓塞症(VTE)[1]。研究表明，静脉血栓栓塞症严重影响治疗效果，加重病情，甚至威胁患者生存导致死亡[2]。积极预防和干预恶性肿瘤高凝状态可减少患者VTE发生，降低死亡风险[3]。本文拟通过Meta 分析探究血府逐瘀方类药物改善恶性肿瘤高凝状态的有效性及安全性，为临床治疗提高恶性肿瘤治疗效果、减少并发症、改善预后提供思路及方法。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 选取随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)类型，不限制采用分配隐藏和盲法，纳入文献可使用各类语言。

1.1.2 研究对象 所有研究对象均经病理检验诊断为恶性肿瘤(包括肝脏恶性肿瘤，非小细胞肺癌，中晚期小细胞肺癌等)并伴有血液高凝状态的患者，其年龄、性别、肿瘤类型不限。

1.1.3 干预措施 试验组：采用血府逐瘀方类药物(汤剂或胶囊)+抗肿瘤常规治疗；对照组：采用常规治疗方案。两组患者用药剂量及疗程均随证加减。

1.1.4 结局指标 凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、血小板计数(PLT)、中医证候积分、不良反应。

1.2 排除标准 (1)反复发表或不能获得全文的研究文献；(2)未使用随机分配方法设置试验组和对照组的临床试验；(3)药理实验或动、植物试验；(4)未包含本试验研究数据指标的相关文献；(5)综述或总结性文章。

1.3 检索策略 通过计算机检索方式获取文献，分别采纳中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普(VIP)、万方、PubMed、Cochrane Library 作为文献来源。采用主题词检索原则，中文检索主题词选择“血府逐瘀”、“肿瘤”、“瘤”、“血栓”、“血凝”、“高凝”，英文检索主题词选择“Thrombophilia”、“Neoplasms”、“XueFu”、“ZhuYu decoction”等。检索方法根据具体数据库调整。检索时间限定为各库建库至2022年6月。语种限定为中文和英文。

1.4 资料提取 对检索获取的文献题目和摘要进行阅读，初步剔除不符合研究要求的文献，对剩余文献深入阅读全文，根据纳入、排除标准确定是否具备纳入标准条件，并进行交叉核对，如遇分歧则通过讨论或请第3 位研究者协助解决，确定最终纳入本研究的文献。按照Cochrane 偏倚风险评估方法对纳入文献进行评价，分析文献偏倚情况与结果可靠性。

1.5 文献质量评价标准 采用Cochrane 系统评价手册5.3.0中提供的偏倚评价方法，由两位研究员使用Cochrane 偏倚风险评估工具对纳入的每项研究作出偏倚风险评估。具体方法为从随机分组方法、分配方案隐藏、研究对象盲法、干预者盲法、结局数据的完整性、选择性报告结果、其他偏倚等7 个方面，对每一项作出“Unclear Risk”、“High Risk”或“Low Risk”3 种质量结果的评价，并写明判断依据，制作偏倚风险图。

1.6 统计学方法 本研究使用RevMan5.3 软件对提取资料进行Meta分析。依据统计学原理，试验设定两种变量均为95%可信区间(confidence interval，CI)。根据结局指标数据种类的不同，确定不同的效应量，采用不同的统计方法。对于结局指标连续型变量采用平均差(mean deviation，MD)作为效应分析统计，对离散型变量则采用相对危险度(relative risk，RR)作为效应分析统计。将纳入文献中的有效数据编入RevMan5.3 软件中的系统表格中，统计出的结果进行Meta分析。对纳入文献中的有效数据运用Q检验和I2检验对纳入文献进行统计学异质性分析，检验标准为α=0.05。若P<0.05且I2>50%时，表明具备统计学异质性，则进一步分析异质性来源和原因，对于临床异质性不明显，则釆用随机效应模型进行合并数据；若P≥0.05，I2≤50%，表明各研究间无异质性或异质性较小，则釆用固定效应模型(fixed effect，FE)合并数据。

2 结果

2.1 文献搜索结果 搜索中文期刊数据库、英文期刊数据库共86篇，排除重复文献后剩余52篇，初步阅读题目、摘要及深入阅读其余全文后共剔除32 篇，最终纳入20个研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Process and results of literature screening

2.2 纳入文献基本特征 主要包括作者、发表年限、研究病例数、性别和年龄、治疗方案及疗程等。纳入文献发表年份为各库建库至2022 年6月[4-23]，共纳入1 539 例患者，治疗组772 例，对照组767 例，年龄最小31 岁，最大88 岁，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 文献质量评价 依据Cochrane 系统评价手册提供偏倚评价方法，对纳入试验进行偏倚风险评价，见图2。(1)随机序列产生：20项研究[4-23]均为随机对照临床试验，其中，6 项研究采用随机数表法，1 项采用随机区组法，1 项采用信封法，评为“Low Risk”，12 项研究提及随机对照但未描述具体随机方法，评为“Unclear Risk”。(2)分配隐藏：20 项研究均无法判断是否采用分配方案隐藏，评为“Unclear Risk”。(3)对研究者和受试者施盲：20 项研究均未使用盲法，评为“High Risk”。(4)研究结局盲法评价：20项研究均未使用结局盲法评价，评为“High Risk”。(5)结局数据完整性：20项研究数据结局数据均完成，评为“Low Risk”。(6)选择性报告研究结果：20 项研究未出现选择性报告结果，评为“Low Risk”。(7)其他偏倚：20项研究无法判断是否存在其他偏倚，评为“Unclear Risk”。

图2 纳入文献偏倚风险评价Figure 2 Risk bias assessment results of included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 血小板计数(PLT) 17 篇文献[4-14，16-21]报告了PLT，异质性检测(P<0.00001，I2=82%)，故采用RE分析。Meta 分析结果显示，与对照组比较，使用血府逐瘀方类药物能有效减少PLT 水平，且差异有统计学意义(MD=-34.85，95%CI：-36.98~-32.71，P<0.000 01)，表明实验组PLT明显低于对照组，见图3。

2.4.2 纤维蛋白原(FIB) 18篇[4-16，18-21，23]文献报告了FIB，异质性检测(P<0.000 01，I2=88%)，故采用RE分析。Meta 分析结果显示，与对照组比较，使用血府逐瘀方类药物能有效降低FIB 水平，且差异有统计学意义(MD=-0.91，95%CI：-1.00~-0.82，P<0.000 01)，表明实验组FIB明显低于对照组，见图4。

图4 两组FIB水平Meta分析森林图Figure 4 Forest plot of meta-analysis of FIB in the two groups

2.4.3 活化部分凝血活酶时间(APTT) 11 篇文献[8-11，13，15-17，19-21]报告了APTT，异质性检测(P<0.000 01，I2=83%)，故采用RE分析。Meta分析结果显示，与对照组比较，使用血府逐瘀方类药物能有效提高APTT 水平，且差异有统计学意义(MD=1.92，95%CI：1.28~2.57，P<0.000 01)，表明实验组APTT高于对照组，见图5。

图5 两组APTT水平Meta分析森林图Figure 5 Forest plot of meta-analysis of APTT in the two groups

2.4.4 凝血酶原时间(PT) 10篇文献[8，10-11，13，15，17，19-21，23]报道了PT，异质性检测(P<0.000 01，I2=93%)，故采用RE分析。Meta分析结果显示，与对照组比较，使用血府逐瘀方类药物能有效提高PT水平，且差异有统计学意义(MD=1.07，95%CI：0.83~1.30，P<0.000 01)，表明实验组PT高于对照组，见图6。

图6 两组PT水平Meta分析森林图Figure 6 Forest plot of meta-analysis of PT in the two groups

2.4.5 中医证候积分 4 篇文献[8-9，15-16]报道了中医证候积分，异质性检测(P<0.000 01，I2=91%)，故采用RE分析。Meta分析结果显示，与对照组比较，使用血府逐瘀方类药物能有效减少中医证候，差异有统计学意义(MD=-5.86，95%CI：-6.61~-5.51，P<0.000 01)，表明实验组中医证候积分明显低于对照组，见图7。

图7 两组中医证候积分Meta分析森林图Figure 7 Forest plot of meta-analysis of TCM syndrome integral in the two groups

2.4.6 不良反应 9 篇文献[7-9，13，15-16，18，22-23]报道了不良反应，其中4 篇文献中出现恶心呕吐，2 篇文献出现贫血、粒细胞减少，各研究之间无统计学异质性(P=0.78，I2=0%；P=0.82，I2=0%；P=0.27，I2=0%)，故均采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，与对照组比较，使用血府逐瘀方类药物联合化疗对恶性肿瘤伴高凝状态患者无明显临床不良反应，差异均无统计学意义(RR=0.84，95%CI：0.45~1.58，P=0.78；RR=0.93，95%CI：0.49~1.78，P=0.82；RR=0.78，95%CI：0.40~1.52，P=0.27)，见图8~图10。

图8 两组出现恶心呕吐Meta分析森林图Figure 8 Forest plot of meta-analysis of nausea and vomiting in the two groups

图9 两组出现贫血Meta分析森林图Figure 9 Forest plot of meta-analysis of anemia in the two groups

图10 两组出现粒细胞减少Meta分析森林图Figure 10 Forest plot of meta-analysis of granulocytopia in the two groups

3 讨论

血府逐瘀汤源自清·王清任《医林改错》，主治“胸中血府血瘀”之症，诸药配伍则气行血活、肝疏瘀化。血府逐瘀汤由四逆散和桃红四物汤加减而成：四逆散可调畅气机，气行则血行；桃红四物汤由四物汤加红花、桃仁组成，既可养血活血，亦可化瘀而不伤正。血府逐瘀汤包含当归、生地黄、桃仁、红花、牛膝、川芎、枳壳、赤芍、柴胡、桔梗、甘草等。中医认为，“血瘀证”可表现为皮肤有瘀斑、瘀点，舌质紫暗等证候，而临床常见于伴有血液高凝状态的恶性肿瘤患者[3]。AT-Ⅲ为人体主要生理性抗凝物质，可灭活凝血酶、与肝素结合后发挥抗凝作用，血府逐瘀汤通过与AT-Ⅲ结合，活化AT-Ⅲ使其发挥抗凝作用[24]。血府逐瘀汤一方面改变血小板的花生四烯酸代谢途径，抑制了血小板聚集、黏附、释放功能，减少合成；另一方面修复损伤的血管内皮细胞，使其分泌能力恢复，进而舒张血管，防止血小板聚集。同时增强纤溶能力，减少纤溶酶原等凝血物质的含量，防止血栓形成，从而达到改善血液高凝状态、促进血液循环的效果[25]。临床上血府逐瘀汤广泛应用于防治各类疾病伴血液高凝状态，如急性肺损伤、恶性肿瘤、术后下肢静脉血栓、肾病综合征等。研究显示，超过90%的恶性肿瘤患者合并血液高凝状态，分期越晚血液高凝状态越显著，肿瘤相关性静脉血栓可降低患者生活质量，增加致残率和死亡率[26]。因此，改善肿瘤患者血液高凝状态，不仅有利于防止血栓的形成，更可以降低出血的风险，对肿瘤患者血液高凝状态的改善显得尤为重要。

本研究检索了自建库以来有关血府逐瘀方类药物改善肿瘤高凝状态的相关文献，对筛选后纳入的20 篇文献进行分析，主要观察使用血府逐瘀方类药物后血液流变学影响及临床疗效。血小板(PLT)有黏附、聚集作用，可相互黏连形成血栓，参与止血；纤维蛋白原(FIB)在特定酶作用下可以转化为纤维蛋白，经过反应后形成纤维蛋白块，引起血液凝固；活化部分凝血活酶时间(APTT)是内源性凝血途径较为敏感的筛查实验，能够反映内源性凝血功能是否正常，凝血酶原时间(PT)可反映外源性凝血功能是否异常，APTT 和PT延长可同时表明凝血因子减少，抗凝治疗有效。Meta分析结果显示，与对照组比较，使用血府逐瘀方类药物能有效降低FIB、PLT，提高APTT、PT 水平。另外，应用血府逐瘀方类药物可有效降低中医证候积分，且不增加化疗期间恶性肿瘤伴高凝状态如恶心呕吐、骨髓抑制等化疗不良反应。综上所述，血府逐瘀方类药物可改善肿瘤患者血液高凝状态并具有较好安全性。

但本研究结果仍具有一些局限性：(1)纳入文献数据均来源于中国，缺少国外数据，存在一定种族偏倚，存在分析结果不全面的可能性；(2)纳入文献均未采用盲法，是否使用分配隐藏法不清楚，可能存在分析结果偏移；(3)纳入文献瘤种未统一，各项研究中应用的化疗方案有所差异，观察指标不尽相同，增加了研究的临床异质性。故该结论还需进一步增加样本数目、提高样本质量、统一样本标准的RCT 研究加以佐证[27]。