1 例支气管扩张并多重耐药铜绿假单胞菌感染患者的治疗分析

孙翌

铜绿假单胞菌(pseudo-monas aeruginosa,PA)是临床常见的一种非发酵菌,它属于革兰阴性杆菌,以易定植、多耐药、易变异等为主要特征,是医院获得性感染重要的条件致病菌［1］。铜绿假单胞菌极易引起下呼吸道感染,而且病死率极高,当人体接受侵袭性操作或免疫力下降时,常会导致感染几率增加。近年来由于广谱抗菌药的广泛使用,造成铜绿假单胞菌耐药现象日趋严峻,多重耐药菌株感染给临床治疗带来困难,因而如何规范使用抗铜绿假单胞菌药物至关重要。现就临床药师参与1 例支气管扩张并多重耐药铜绿假单胞菌肺部感染患者的治疗方案与体会分析,报告如下。

1 病例资料

患者,女,63 岁。10 月16 日因“咳嗽、咳痰50 余年,胸闷3 d”入院。患者50 余年前因“感冒”后出现咳嗽、咳痰,咳白色粘痰,易咳出,50 年期间间断发作咳嗽、咳痰,咳黄绿色痰,诊断为支气管扩张症,多次反复住院治疗。3 d 前患者无明显诱因出现胸闷,咳嗽、咳痰,为黄色脓痰,自述平素服用中药调理(具体不详)。

既往“糖尿病”病史2年余,服用“盐酸二甲双胍片”治疗,服药不规律,规律监测血糖,自述控制空腹血糖7 mmol/L 左右,否认高血压、冠心病等病史、家族遗传史等。患者无吸烟饮酒史。

入院查体：体温(T)：36.2℃,心率(P)：88 次/min,呼吸频率(R)：19 次/min,血压(BP)：158/71 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。血常规：白细胞计数：13.17×109/L；淋巴细胞计数：5.93×109/L；单核细胞计数：1.08×109/L；血沉：29 mm/h；谷草转氨酶：12.80 U/L；唾液酸：76.10 mg/dl；糖化血红蛋白：6.80%。C 反应蛋白、降钙素原(PCT)、肾功能等未见异常。入院诊断：支气管扩张并感染,糖尿病。

患者入院后给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g,b.i.d.,静脉滴注,经验性抗感染治疗,二羟丙茶碱注射液平喘、盐酸氨溴索注射液止咳祛痰等对症治疗。10 月22 日患者痰培养结果回示：碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CR-PA)。药敏结果：哌拉西林/他唑巴坦：中介；庆大霉素：耐药；头孢吡肟：耐药；阿米卡星:耐药；美洛培南：敏感；哌拉西林：耐药；环丙沙星：敏感；头孢哌酮/舒巴坦：敏感；头孢他啶：耐药；氨曲南：耐药；亚胺培南：耐药；左氧氟沙星：敏感。结合患者药敏结果,临床药师建议调整抗感染治疗方案为哌拉西林钠/他唑巴坦+左氧氟沙星。

临床医师经与患者沟通后,患者自述此前使用左氧氟沙星后,胃部不适症状难以耐受,拒绝使用左氧氟沙星注射液,征得患者同意后,调整治疗方案为：注射用哌拉西林钠/他唑巴坦联合硫酸依替米星。10 月25 日患者胸闷、憋气症状较前明显加重,咳嗽、咳痰,咳大量黄脓痰,二氧化碳分压77 mm Hg,调整治疗方案为比阿培南0.3 g,q.8 h.,静脉滴注。10 月27 日患者自述憋喘没有缓解,严重影响夜间睡眠。再次痰培养结果报黏液型铜绿假单胞菌。药敏结果：氨曲南：中介；左氧氟沙星：敏感；头孢他啶：中介；美罗培南：敏感；亚胺培南：耐药；阿米卡星：敏感；头孢吡肟：敏感；环丙沙星：敏感；庆大霉素：敏感；哌拉西林：中介；哌拉西林/他唑巴坦：敏感；头孢哌酮/舒巴坦：敏感。临床药师分析：痰培养提示该致病菌为黏液型铜绿假单胞菌,考虑随着患者病情发展,该致病菌已产生生物被膜,该结构可能会增加抗菌治疗难度,需加用可以抑制生物被膜形成的药物,结合患者病情、用药史及药敏结果,药师建议采用联合治疗方案：以美罗培南为基础,联合阿米卡星和阿奇霉素。10 月30 日患者憋喘、咳嗽咳痰症状明显改善,二氧化碳分压基本降至正常,治疗方案调整5 d 后好转出院。

2 讨论

2.1 多重耐药铜绿假单胞菌感染患者的抗感染治疗方案的选择 铜绿假单胞菌存在多种耐药机制:包括产生灭活酶、膜通透性下降、作用靶位改变、形成细菌生物被膜等。正因为铜绿假单胞菌有多种耐药机制,故对多重耐药铜绿假单胞菌感染的患者常需要联合治疗,选用几种有效的具有协同作用抗菌药物与其联用。抗菌药物中是对铜绿假单胞菌抗菌活性最强的抗菌药物之一属碳青霉烯类,因此此类药物是治疗铜绿假单胞菌重症感染的首选。《多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识解读》建议对多重耐药铜绿假单胞菌感染患者常采用以对其敏感的β-内酰胺类抗菌药物为基础的联合治疗,但患者近期已使用过的抗菌药物尽量避免再次使用［2］。β-内酰胺类抗生素联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类可提高对铜绿假单胞菌的抗菌活性。β-内酰胺类抗菌药物抗菌谱最广、抗菌活性最强,哌拉西林、美罗培南等是其代表药物,该患者之前应用过哌拉西林钠他唑巴坦,效果欠佳,因此根据药敏结果选用美罗培南。杨德青等［3］报道,美罗培南联用环丙沙星,协同作用达到75%以上；美罗培南联用阿米卡星,协同作用达到80%以上；与依替米星联用,协同作用约37%,相加作用约58%［4］,根据以上结果,美罗培南联用氨基糖苷类药物优于联用环丙沙星,因此为了提高患者的治疗效果及预后,药师建议治疗方案为美罗培南+阿米卡星。

另外,铜绿假单胞菌耐药机制还包括形成生物被膜,生物被膜的主要成分为藻酸盐,生物被膜形成后抗菌药物不易渗透和杀灭细菌,细菌借助生物被膜可以抵御杀菌物质,避免被吞噬［5］,从而导致感染反复发作,给临床治疗增加了难度。许多研究［6,7］表明,大环内酯类抗菌药物本身没有抗铜绿假单胞菌作用,但与抗铜绿假单胞菌药物联用可以抑制生物被膜的形成,二者具有协同作用,大环内酯类抗菌药物能够允许抗铜绿假单胞菌的抗菌药物进入细菌体内,清除受到生物被膜保护的致病病原菌。研究认为低浓度的14,15 元环大环内酯类药物可抑制细菌生物被膜形成,而16 元环大环内酯类则没有此作用,其中阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜的作用最强［8］。美罗培南对铜绿假单胞菌有强大的杀菌作用,可以破坏铜绿假单胞菌新生生物被膜。阿米卡星对细菌生物被膜状态的铜绿假单胞菌杀灭作用不强,但对游离状态的铜绿假单胞菌较敏感,因此二者联用可产生协同作用。鉴于患者前期使用多种抗感染药物治疗效果欠佳,因此结合药敏结果、文献资料建议医师换用美罗培南、阿奇霉素和阿米卡星三联方案治疗。

2.2 抗菌药物剂量调整 该患者的致病菌为多重耐药菌且患者病情严重,因此抗感染药物应尽可能大剂量给予。美罗培南属于时间依赖性抗生素,临床治疗效果取决于血清药物浓度高于最低抑菌浓度(MIC)的时间(T＞MIC%)。因此这类药物需要将每天分3～4 次给药,另外还可通过延长输注时间来提高抗感染疗效,如美罗培南可持续缓慢输注2～3 h。患者生化结果回示：肌酐值为48 μmol/L,根据Cockcroft-gault 公式计算出该患者的人表皮生长因子受体(e-GFR)为126.79 ml/min,临床药师建议给予美罗培南1 g,q.8 h.,延长输注时间至3 h。

根据药代动力学(PK)/药效学(PD)理论,氨基糖苷类药物为浓度依赖性药物,且耳、肾毒性反应并不依赖于血药浓度,因此该类药物每日单次给药。考虑到该患者同时服用多种药物,建议给药剂量为0.4 g,q.d.,为减少不良反应的发生,此类药物建议疗程不超过1 周,同时注意监测肾脏功能和血药浓度。

关于阿奇霉素抑制铜绿假单胞菌生物被膜的剂量及疗程的临床研究国内外鲜有报道,有研究证实阿奇霉素在低于MIC 时就能够起到抑制细菌生物被膜形成的作用。Tang 等［9］报道,应用大环内酯类最好要干预4 周,可明显降低半年复发率,愈后还要继续干预4 周。与患者及患者家属沟通后,患者拒绝长疗程服用此类药物,同意短期加用阿奇霉素。临床药师建议给药剂量为0.5 g,q.d.,为避免药物不良反应的增加,建议使用到1 周时停用,此时生物被膜估计已被破坏。

2.3 疗效和不良反应监护 调整患者治疗方案3 d 后,患者憋喘症状明显减轻,痰量明显减少,证明该方案治疗有效,复查血常规结果明显好转,密切监测患者用药期间的肝肾功能,未出现明显的副作用［10-12］。

3 小结

本例患者为一名支气管扩张并多重耐药铜绿假单胞菌感染的患者,对多重耐药铜绿假单胞菌感染,采用联合用药并根据PK/PD 理论增加时间依赖性抗菌药物给药次数,延长滴注时间可以取得更好疗效。在患者的治疗过程中,临床药师全程跟踪,根据患者的病情变化给临床医师提出合理化建议,对用药的安全性进行重点监护,保证了患者在治疗期间药物治疗的有效性及安全性。