还原型谷胱甘肽治疗肝脏疾病的药理作用及临床应用研究进展

陈鑫 李丛建

谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的一种含巯基和γ-酰胺键的三肽,分布于机体各器官中,在体内以还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽(GSSG)两种形式存在,还原型和氧化型谷胱甘肽的比值(GSH/ GSSG)常被用作细胞抗氧化能力或细胞毒性的评估因子［1］。其中还原型谷胱甘肽为主要存在状态,约占95%,其是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基也是磷酸丙糖脱氢酶和乙二醛酶的辅酶,参与体内糖代谢和三羧酸循环,能激活如巯基(-SH)酶-辅酶等多种酶的活性,从而影响体内糖类、蛋白质及脂肪的代谢［2-6］。有研究显示,还原型谷胱甘肽可用于预防和治疗肝、肾损伤及癌症患者化疗后恢复。本文针对国内外学者对还原型谷胱甘肽在肝脏疾病治疗中的应用进行综述,以期为今后研究谷胱甘肽在肝脏疾病中的治疗提供参考。

1 谷胱甘肽的结构及药理作用

还原型谷胱甘肽,化学名称为N-(N-L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰基)甘氨酸,分子式为C10H17N3O6S。还原型谷胱甘肽由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸通过肽键相连而成。在肝脏中合成数量最多,并广泛分布于人体各组织。

1.1 抗氧化作用 还原型谷胱甘肽具有两个主要功能性结构：γ-谷氨酰键和巯基基团,具有很强的供电子或质子氢的能力［7］。其可将羟自由基等活性氧分子转化为惰性产物,从而降低代谢清除难度。反应后的谷胱甘肽可通过还原型辅酶Ⅱ(NADPH)还原为还原型谷胱甘肽［8］。还原型谷胱甘肽通过降低活性氧分子的产生和提高活性氧的清除能力来降低细胞内的活性氧水平,从而保证细胞各种功能正常进行［9-11］。还原型谷胱甘肽可通过清除自由基、脂类过氧化物,提高抗氧化物酶活性修复肝功能异常。

1.2 维持细胞膜稳定性 还原型谷胱甘肽可保护细胞膜巯基蛋白质和酶不被氧化。还原型谷胱甘肽可通过过氧化物酶清除对细胞膜具有损害的脂类过氧化物,从而降低细胞膜的损伤,维持细胞膜完整［12,13］。还原型谷胱甘肽降解产物甘氨酸可阻止细胞膜通透性的改变,防止物质进出规律的更改,维持细胞膜的稳定。因此在病毒性肝炎的治疗过程中,与抗病毒药物联用,可抑制病毒活性,也可以降低肝细胞氧化应激,保护肝细胞［14］。

2 还原型谷胱甘肽治疗肝脏疾病的临床应用

2.1 药物性肝损伤(DILI) 药物性肝损伤是指各类化学药物、中药制剂、保健品等药物在治疗过程中,肝脏由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应引发的肝细胞坏死、肝硬化、并发性肝炎疾病,也称为药物性肝炎。

近年来,药物性肝损伤发病率逐年呈升高趋势,临床上治疗药物性肝损伤主要为停用可致肝损伤药物,加用护肝保肝药物。孙玉明等［15］应用还原型谷胱甘肽联合舒肝宁注射液治疗药物性肝损伤患者,结果显示,联合药物治疗比单独使用还原型谷胱甘肽总有效率提高17.5%,治疗后患者的临床症状和肝脏生理指标都有所改善,丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、血清总胆红素(TBil)较治疗前均有显著下降,差异具有统计学意义 (P＜0.05),且无明显不良反应。谭华文［16］应用还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗药物性肝病,结果显示,血清TBil、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALT、ALP、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)以及总胆汁酸(TBA)明显降低。多烯磷脂酰胆碱可促进肝脏细胞再生,抑制自由基,并具有明显的消炎作用,与还原型谷胱甘肽联用可减少肝细胞损伤,有效提高药物性肝病的治愈率；高金华［17］观察还原型谷胱甘肽对药物性肝损害的疗效,将114 例患者随机分为两组,对照组患者给予维生素C、复方甘草酸苷、天冬氨酸鸟氨酸等治疗,观察组在此基础上加用还原型谷胱甘肽治疗。结果显示,治疗后与对照组比较临床治疗总有效率增加了15.8%,肝功能指标含量测定也呈显著下降趋势；康继根等［18］应用还原型谷胱甘肽与异甘草酸镁联用治疗化疗药物肝损伤患者46 例,对照组患者予以还原型谷胱甘肽治疗,试验组予以还原型谷胱甘肽联合异甘草酸镁治疗。经治疗后,两组患者ALT、AST 和TBil 均有一定程度下降,且试验组保肝治疗效率显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。郭晓楠等［19］利用异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽治疗口服特比萘酚致药物性肝损伤,结果显示两者联用治疗总有效率为93.55%,较单独采用异甘草酸镁治疗(总有效率为70.97%)和还原型谷胱甘肽治疗(总有效率为74.19%)具有显著差异,且联用治疗后患者的ALT 和AST 较单独使用有明显下降,差异具有统计学意义(P＜0.05)。研究使用还原型谷胱甘肽对肝损伤治疗有较明显疗效［20,21］。还原型谷胱甘肽对部分外源性毒性物质进行解毒,异甘草酸镁可通过抗脂质过氧化,抑制NO 自由基生成从而提高细胞膜稳定性,保护肝细胞膜,两者连用协同改善肝功能。

2.2 酒精性肝病(ALD) 酒精性肝病是由于长期过量饮酒所致的肝脏疾病。患病初期表现为脂肪肝,进而发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。酒精性肝病的发病机制主要由酒精的直接和间接毒性导致细胞因子释放、免疫损伤以及氧化应激等引起肝脏损伤。其中氧化应激起关键作用,氧化应激产生大量自由基使机体抗氧化体系的抵御能力降低,并通过Fas 配体诱导细胞凋亡,从而造成肝损伤。

丁彬彬［22］研究还原型谷胱甘肽针剂对酒精性肝病治疗患者92 例,对照组给予维生素C、门冬氨酸钾镁以及甘利欣,观察组在此基础上联用还原型谷胱甘肽针剂,治疗4 周。结果显示观察组临床总改善率为97.83%,对照组为80.43%,治疗后ALT、TBil、AST 和GGT 均有明显下降。黄丽丽等［23］应用异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽治疗酒精性肝病患者48 例,对照组给予常规治疗+异甘草酸镁,观察组在此基础上添加还原型谷胱甘肽,治疗2 周,结果显示观察组总有效率为95.8%,对照组总有效率为66.7%,且治疗后TBil、ALT、AST 显著下降,差异具有统计学意(P＜0.05)。陈康［24］应用多烯磷脂酰胆碱联合还原型谷胱甘肽对120 例酒精性肝病患者进行2 个月治疗,对照组给予多烯磷脂酰胆碱进行治疗,观察组给予多烯磷脂酰胆碱与还原型谷胱甘肽联用。治疗后,观察组总有效率高于对照组,且观察组AST、ALT、GGT 和TBil 显著低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。赵家海［25］应用还原型谷胱甘肽联用复方甘草酸苷治疗酒精性肝病患者,总有效率为94%,肝功能指标得到了显著改善。复方甘草酸苷具有抗炎、灭活病毒、调节免疫功能等作用,还原型谷胱甘肽具有清除超氧离子和其他自由基的功能,其通过转甲基,转乙基,增加胆酸代谢,促进胃肠道吸收脂肪和脂溶性维生素,加快自由基排泄,减少肝细胞的损害［26］。两者联用不仅提高了治疗有效性,还可以提高安全性。

2.3 病毒性肝病 病毒性肝病是由不同类型噬肝病毒感染引起的肝损伤疾病,具有较强传染性。患者发病后可产生肝脏炎症,随病程发展可分为急性肝炎、慢性肝炎和重症肝炎,严重者可致肝昏迷、肝衰竭。病毒性肝病的致病机制主要由于病毒感染和自身免疫能力降低等引起。

多项研究显示［27-29］,在常规治疗基础上添加还原型谷胱甘肽联合治疗病毒性肝炎患者,可有效提高治疗总有效率,且联合治疗对比常规治疗,患者的TBA、AST、ALT 和TBil 数值均有所降低,差异具有统计学意义 (P＜0.05)。患者恶心呕吐、腹胀、食欲不振等临床症状均有不同程度缓解。邓洪菊［30］采用甘草酸二铵与还原型谷胱甘肽联合治疗甲型病毒性肝病患者,结果显示联合治疗后患者的ALT、TBil、AST 均有所降低。李姣［31］分析甘草酸二铵联合还原型谷胱甘肽治疗乙型肝炎患者,结果显示两者联用对比单独使用甘草酸二铵治疗,ALT、TBA、TBil 均有显著降低,可显著提高临床疗效。甘草酸二铵具有抗氧化,抗感染,保肝作用,且可抑制肝纤维化、肝细胞坏死等现象。与还原型谷胱甘肽联用,提高治疗效果,降低复发率及不良反应。有学者［32,33］探讨了拉米夫定联合还原型谷胱甘肽治疗乙型病毒性肝炎患者,结果表明,两者联用可降低TBil、转化生长因子-β1、透明质酸酶等含量,对改善肝功能起到良好作用。刘洪明［34］探讨丹参注射液联合还原型谷胱甘肽对妊娠妇女病毒性肝炎患者治疗显示,联合治疗对患者乏力、便溏、腹胀、肝区疼痛等临床症状有所改善,且治疗期间未发生明显不良反应。袁学华等［35］探讨多烯磷脂酰胆碱联合还原型谷胱甘肽治疗中晚期慢性乙型肝炎妊娠患者,结果显示,两者联用治疗与对照组(采用三磷腺苷、辅酶A、肌酐)相比,治疗总有效率有明显提升,且ALT、TBil、AST 水平均有显著降低。

3 小结

还原型谷胱甘肽作为一种重要的细胞代谢调节剂和抗氧化剂,具有清除人体有害自由基和过氧化物,可降低机体氧化应激,促进机体排毒解毒,调节免疫力等作用。临床上广泛应用于肝脏、胰腺、肾脏等疾病的治疗和辅助治疗。随着对还原型谷胱甘肽的不断研究,其应用范围也在不断的扩大,但作用机制还有待于进一步研究。