基于多学科交叉的天然产物研究新策略

叶英，张勇慧

（华中科技大学同济医学院药学院，湖北 武汉 430030）

天然产物主要来源于植物和微生物，是植物和微生物长期进化和适应环境的结果，有助于植物和微生物与其他物种竞争和抵御昆虫侵害等。天然产物是药物最重要的来源，约50%的小分子药物来自天然产物。2015 年，诺贝尔生理学或医学奖授予了我国药学家屠呦呦、爱尔兰科学家坎贝尔和日本科学家大村智，以表彰他们对植物来源的青蒿素和真菌来源的阿维菌素的研究所做出的伟大贡献，天然产物的研究大有可为。但是，天然产物化学领域长期存在结构新颖的天然产物发现困难、微量天然产物制备困难、天然产物药理活性筛选困难和基于天然产物的创新药物缺乏等重大科学问题。

1 传统天然产物研究面临发展瓶颈

20 世纪中后期，天然产物研究面临发展瓶颈。一方面，分子生物学和合成化学的兴起抢占了部分研究的关注度；另一方面，传统的天然产物研究方法的缺点逐渐凸显。例如，许多自然资源材料被重复提取，导致化合物的重复发现，新的化学空间难以扩展，从而使新天然产物发现的速度放缓。此外，天然产物难以制备，大量的提取过度消耗自然资源，且分离过程复杂，耗时耗力。同时，天然产物的活性及毒性难以确定，缺乏高效的筛选或者预测手段。尽管如此，天然产物研究在解决一些全球最紧迫的健康问题，如抗生素抗性、新出现的传染病和癌症方面，是不可或缺的。因此，需要采取新的策略来解决上述困难，以使天然产物研究重新焕发活力。

2 现代天然产物研究新策略与方法

随着21 世纪的科学技术高速发展，天然产物研究迎来了变革与发展，这离不开多学科间的交叉融合以及不断涌现的新策略。在提高天然产物发现速率和扩展天然产物化学空间方面，出现了诸多新的策略，包括：1）基因组挖掘，从海量的植物、微生物的基因组中获得天然产物生物合成相关基因，并通过原位基因编辑或者异源表达来寻找新的代谢产物；2）代谢组学挖掘，高通量液质联用、分子网络及核磁技术，关注新颖结构的发现，避免重复分离；3）面向新的生态环境，例如从人体微生物中、从极端地理环境的植物或微生物中来寻找天然产物；4）基于天然产物的组合化学，化学催化和酶催化相结合，形成拟天然产物，扩展化学空间。另外，在解决天然产物制备困难的问题上，合成生物学是一个重要新型领域，它利用生物技术来合成新的生物分子和细胞，从而稳定供应来源困难的高价值天然产物；在天然产物活性研究方面，分子建模与模拟、虚拟靶点筛选等策略可以帮助预测天然产物的潜在生物活性。值得关注的是，人工智能（artificial intelligence，AI）的发展使得以上策略的应用更加容易，降低了工作量及成本，以更高的准确性和更快的速度来实施新策略新方法。

3 本期文章点评

以上所提到的新策略，离不开研究人员不断的探索和创新。本期专题，邀请了来自不同研究领域的专家学者，对天然产物的新研究策略进展进行了较为详细的介绍。

由中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所胡友财教授撰写的综述《微生物中自抗性基因导向的基因组挖掘及其应用》主要介绍微生物中的自抗性机制及其应用。该团队长期致力于基于生物信息学和分子生物学技术，发掘微生物中的新天然产物及其生物合成基因簇，并深入研究自抗性基因的作用机制。该综述详细介绍了基于自抗性基因的基因组挖掘策略，以及如何利用自抗性基因作为“定位标签”和“活性标签”对基因簇进行挖掘，展示了自抗性酶作用机制与天然产物活性的相关性，并结合该课题组的成果，列举了多个具有自抗性酶基因的生物合成基因簇及其合成的天然产物。同时，文章简述了相关生物信息学工具并且归纳了多个以自抗性基因为焦点进行基因簇搜索和注释的例子，展现了生物信息学工具对于这一新策略的推动作用。最后，综述总结了该策略存在的一些不足，并展望了利用AI 和机器学习等手段设计出更加高效的生物信息学工具和数据库，以更加精准地预测生物合成基因簇、基因簇产物及天然产物的靶点。

由中国科学院微生物研究所尹文兵教授撰写的综述《基于微生物互作的新天然产物发掘研究进展》总结了基于不同微生物互作体系挖掘新颖天然产物的最新研究进展。尹教授在微生物互作研究领域取得了一系列重要成果，在微生物的相互作用机制、代谢产物的共同诱导和合成等方面进行了深入的研究。该文综述了共培养策略下微生物之间的相互作用机制、沉默基因簇的诱导激活机制和新技术方法，列举了大量基于细菌-细菌、真菌-细菌、真菌-真菌的共培研究实例，提出了具有共培诱导潜力的菌株。文章结合该课题组近年来取得的成果，总结了互作及其刺激基因簇表达的机制，为更好地应用这一策略打下了理论基础。另外，文章还列举了诸如“微流体共培养平台”等新兴微生物共培养技术，为执行该策略提供了新思路。最后，文章提出了该策略尚存在的问题与挑战及解决方法和发展方向的展望。

由中国科学院微生物研究所微生物资源前期开发国家重点实验室陈义华教授撰写的《人体微生物天然产物研究进展》综述了人体微生物天然产物研究这一新兴领域的进展。该团队致力于发现和研究微生物天然产物，特别是与人体健康相关的活性天然产物，并在AI 领域开展了相关研究。文章以发现人体微生物活性天然产物的策略为脉络，介绍了传统策略、序列导向的基因组挖掘以及AI 辅助的天然产物挖掘策略。文章列举了多个具有代表性的人体微生物来源的活性天然产物，并介绍了它们的结构特点和活性特征。文章还介绍了团队的代表性成果，即利用自然语言学习的多种神经网络方法，构建和优化抗菌肽挖掘模型，通过该预测模型在大规模微生物组中挖掘并合成了216 种潜在的新型抗菌肽，大部分具有抗菌活性。最后，文章总结了研究的不足之处并展望了人体微生物天然产物的研究在促进相关领域研究和人类健康研究方面的潜力。

由中国海洋大学李德海教授撰写的《拟天然产物化学进化研究进展》聚焦了一类特殊天然产物——“拟天然产物”。李德海教授主要从事海洋生物活性物质的研究，并在拟天然产物研究方向做出了重要成绩。这些物质具有类似于天然产物的结构和生物活性，但是它们不是完全由生物合成，而是通过化学或非酶催化等方法合成。该文首先介绍了天然产物化学进化策略，然后从化学合成驱动、非酶催化驱动、生物合成中的酶催化驱动、化学和生物合成联合驱动这4 个方面，对拟天然产物领域的研究成果进行了全面的整理。最后，文章展望了微生物来源的化学活泼中间体（产物）参与的拟天然产物研究，将为挖掘微生物的代谢潜能及其生态功能提供重要信息和元器件。

4 展望

化学、生物技术、生物信息学及AI 等技术的发展正在显著影响天然产物研究的方向。本期4 篇综述介绍了4 种天然产物发现策略，都体现了对新技术的综合应用及对天然产物生物活性的重视。其中让人印象深刻的是生物信息学及AI 愈发突出的作用。利用生物信息学技术，研究人员可以更系统和全面地研究天然产物。通过分析大量的基因信息数据，可以确定产生天然产物的基因，预测这些化合物的结构和功能。利用这些方法已经发现具有重要生物活性的新型天然产物，如抗癌药物和抗生素。同时，AI 也正在改变天然产物研究领域，利用机器学习算法分析大量数据，包括化学结构和生物活性，可以预测哪些天然产物具有研究和应用前景。这种方法可以显著缩短发现传统天然产物所需的时间并降低研发成本，发现和开发具有重要生物活性的新化合物比以往任何时候都更快、更高效，这在迫切需要各种疾病治疗药物的全球健康背景下尤为重要。