地舒单抗在骨巨细胞瘤新辅助治疗中的应用研究进展

孙梓威，吴哲宇，张罗晟，周振华，肖建如

海军军医大学长征医院骨科，上海 200003

骨巨细胞瘤（GCTB）是一种具有局部侵袭倾向的原发性良性骨肿瘤，以局部溶骨性病灶为特征。GCTB 可发生局部复发和远处转移［1-2］，占所有原发性骨肿瘤的3% ～ 5%，好发年龄为20 ～ 40 岁［1，3］。好发部位为长骨干骺端，约半数发生于股骨下端与胫骨上端，少数严重者软骨下可受累，出现关节功能障碍［4］；发生在脊柱的病灶以骶骨最为多见，其次为腰椎、胸椎、颈椎［5］。近年来，GCTB 的治疗模式逐渐从外科治疗转变为以外科治疗为主、药物治疗辅助的综合治疗。随着新辅助治疗理念的兴起，地舒单抗被广泛应用于GCTB 的治疗，其可延缓肿瘤进展、降低手术分期等［1］。地舒单抗是一种全人源性单克隆抗体，可与核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）特异性结合直接抑制破骨细胞功能。然而，也有部分研究［6］表明，术前应用地舒单抗可能会增高术后局部复发的风险。地舒单抗术前应用时长存在争议，并有少数报道［7］提出，地舒单抗可能与肿瘤恶变有关。本文通过查阅相关文献，并重点回顾近5 年的相关研究，对地舒单抗作为GCTB 新辅助治疗药物的应用作如下综述。

1 GCTB发生机制

组织学上，GCTB主要由破骨细胞样多核巨细胞和单核细胞构成。其中，单核细胞又分为梭形基质细胞和单核巨噬细胞样细胞。单核巨噬细胞样细胞属于破骨细胞样细胞的前体细胞，它们聚集融合而成为破骨细胞样多核巨细胞［8-9］。RANK-RANKL信号传导通路在调节体内成骨-破骨平衡以及多核破骨细胞前体的生成、激活和存活中起着重要作用［10］。在GCTB 中，梭形基质细胞高表达RANKL，破骨细胞样多核巨细胞高表达RANK［3］，二者特异性结合后激活RANK-RANKL 通路，体内成骨-破骨平衡被打破，从而导致局部发生溶骨性病变，这是GCTB的标志性病变［8，11］。虽然破骨细胞样多核巨细胞通常会导致局部溶骨性破坏，但它们并不是真正的肿瘤细胞，通常认为高表达RANKL 的梭形基质细胞才是真正的肿瘤细胞［1］。

2 地舒单抗辅助治疗GCTB的作用机制

GCTB 目前有2 种经典的分级/分期系统，即Enneking 分期系统和Campanacci 影像学分级系统。但在临床工作中，对于GCTB常采用可切除/不可切除的标准进行分类［12-13］。2020 年中国临床肿瘤学会（CSCO）《骨巨细胞瘤诊疗指南（2020）》［14］提出，对于可切除或用药后可能转变为可切除的GCTB，术前应用地舒单抗可以起到减少肿瘤血运、降低手术难度等作用；对于不可切除的GCTB 或术后出现反复复发或远处转移的患者，手术的作用非常有限，指南推荐长期应用地舒单抗以控制肿瘤进展、缓解或消除症状［11］。因此，以地舒单抗为代表的新辅助治疗在GCTB 的治疗中表现出良好的疗效和生物安全性［15］，给GCTB 的治疗提供了新思路。

RANK、RANKL 及护骨素（OPG）三者构成的RANK-RANKL-OPG 信号通路是调节体内骨代谢最重要的通路，三者相互作用，共同维持体内成骨-破骨代谢平衡［16］。破骨细胞是来源于单核/巨噬细胞系并影响骨质吸收的一种多核细胞，成骨细胞通过分泌RANKL 与破骨细胞前体细胞膜上的RANK 特异性结合，促进破骨细胞的分化成熟［9］。OPG 是一种主要由成骨细胞产生的可溶性RANKL诱骗受体，可与RANK竞争性结合RANKL，抑制RANK-RANKL的相互作用来阻止破骨细胞的形成并降低其活性，调节成骨-破骨代谢平衡［17］。在GCTB中，梭形基质细胞高表达RANKL，RANK-RANKL通路异常激活，超过了OPG对其的抑制作用，体内成骨-破骨平衡被打破，从而导致局部发生溶骨性病变［11］。

RANKL 地舒单抗是一种全人源性的抗RANKL单克隆抗体，对RANKL 具有高度亲和力［2］。GCTB中的梭形基质细胞高表达RANKL，地舒单抗通过与RANKL 特异性结合并使其溶解，能够直接抑制体内RANK-RANKL 信号通路介导的破骨细胞分化成熟［18］，从而显著减少或消除破骨细胞样多核巨细胞，减少溶骨反应，促进新骨形成，起到延缓肿瘤进展的作用［3，5］。美国食品药品监督管理局（FDA）在2013 年正式批准地舒单抗用于不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍（重要血管、神经损伤，甚至死亡）的成人和骨骼发育成熟（至少一处长骨成熟且体质量≥45 kg）的青少年GCTB患者。在GCTB的治疗中，地舒单抗的常规剂量为120 mg，经皮下注射给药，每4周1次，并在第1个月的第1、8、15 天各注射120 mg 作为负荷剂量［19］。

3 地舒单抗治疗GCTB的临床应用

3.1 有效抑制肿瘤进展，降低外科分期

地舒单抗作为GCTB 的治疗药物，具有延缓肿瘤进展、降低术前外科分期等作用。Ud Din 等［20］对19 例接受地舒单抗治疗的GCTB 患者进行组织病理学研究，观察到大多数样本中破骨细胞样多核巨细胞完全消失，肿瘤基质细胞的数量也有一定程度的减少，在地舒单抗的作用下，肿瘤生长受到明显抑制［21］。Rutkowski 等［22］在一项Ⅱ期临床试验中报道了222 例计划手术治疗的原发或复发GCTB 患者，最初拟定的手术方案可能在术后引起潜在的功能障碍或严重并发症。222 例患者在接受地舒单抗治疗后，其中106 例（47.7%）因肿瘤控制良好，未出现明显进展，无须进行手术治疗；84 例患者（37.8%）接受了比拟行手术方案更小的手术治疗。Chawla 等［11］报道了地舒单抗Ⅱ期临床试验的长期随访结果，他们将试验中期分析的282 例患者增加至532 例，完成了迄今为止最大的地舒单抗治疗GCTB 的临床试验，该研究发现，在65.8 个月的随访期间，只有11%不可切除的GCTB 患者出现了肿瘤进展，92%可切除的GCTB 患者在随访6 个月内无须进行手术治疗。可见地舒单抗作为治疗GCTB的新辅助治疗药物，能够起到较好的降低术前外科分期作用［11，23］。

另外，地舒单抗在GCTB 的治疗中展现出较好的疼痛控制作用［24］，Devdci 等［21］报道了接受地舒单抗治疗的14 例GCTB 患者，疼痛视觉模拟量表（VAS）评分由7 分降至2 分，患者疼痛明显缓解。Chawla 等［11］报道，在接受地舒单抗治疗的GCTB 患者中，疼痛减轻是最常报告的临床益处。同时，有研究［25］表明，地舒单抗还可明显减少术中出血、防止肿瘤破裂，从而避免出现严重的手术并发症。Lim等［26］报道了68 例骶骨GCTB 患者，发现术前使用地舒单抗能显著缩短手术时间、减少术中出血。可见，地舒单抗可使大多数患者临床获益［27］。

3.2 地舒单抗与双膦酸盐（BPs）疗效对比

《骨巨细胞瘤诊疗指南（2020 年）》［14］中GCTB的推荐治疗药物为地舒单抗和BPs。BPs 是焦膦酸盐的衍生物，能够调控成骨细胞与破骨细胞之间的信号，具有促进OPG 生成、抑制RANKL 表达的作用［16，28］。研究［29-30］还表明，BPs 能够抑制破骨细胞活性、诱导肿瘤基质细胞凋亡。Kundu 等［31］在一项前瞻性研究中发现，BPs 可以降低GCTB 中破骨细胞的活性，并影响肿瘤基质细胞，导致其数量减少以及明显的凋亡，这使得肿瘤病灶的边缘更加清晰，显著降低扩大切除的手术难度。与BPs 相比，地舒单抗在GCTB 的治疗中显示出了更好的疗效和较少的不良反应［32］。Li 等［33］在一项随机临床试验中比较了地舒单抗和唑来膦酸治疗GCTB 的疗效及不良反应，结果表明，2 组患者在肿瘤反应、临床获益方面效果相当，但地舒单抗在控制肿瘤进展方面呈现出更好的效果；另外，地舒单抗组患者出现的不良反应（乏力、背部疼痛）相较唑来膦酸组（低钙血症、流感样症状、低血压、低钾血症）少且症状更为可控。Jiang 等［34］在一篇纳入了4 项随机临床试验的荟萃分析中发现，地舒单抗预防骨相关事件的效果较唑来膦酸更为显著，能够延迟骨相关事件的发生时间，并且肾毒性、急性期反应发生率较低。最新的《美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：骨肿瘤（2023.V2）》［13］推荐，对于可切除的GCTB，首选手术治疗；对于不可切除或手术切除容易引起严重并发症的GCTB，地舒单抗为首选治疗方法，而并未将BPs 作为推荐治疗药物。因此，对于GCTB 的药物治疗，地舒单抗比BPs 的推荐等级更高。

3.3 地舒单抗治疗GCTB 的不良反应

地舒单抗在取得较好疗效的同时，也存在一些不良反应，常见的有肢体疼痛、低钙血症、低磷血症、下颌骨坏死（ONJ）等［1，11，35］。Palmerini 等［35］在一项多中心回顾性研究中评估了地舒单抗治疗GCTB 的长期毒性作用，97 例患者的治疗时长中位数为12 个月（6 ～ 45 个月），6 例（6%）患者出现ONJ；54 例长期用药患者中出现轻度周围神经病变6 例（11%）、皮疹5 例（9%）、低磷血症2 例（4%）和非典型股骨骨折2 例（4%）。Chawla 等［11］报道了接受地舒单抗治疗的526 例GCTB 患者，出现较为严重的低磷血症24 例（4.6%），严重的ONJ 17 例（3.2%）。应用地舒单抗治疗GCTB时，应严密监测药物相关的不良反应，尤其是ONJ。患者在接受地舒单抗治疗前后都需要口腔科医师对其进行安全性评估，预防并及时发现ONJ。另外，在治疗过程中，应给予患者足够的维生素D和钙剂补充，防止出现低钙血症，并应在停药后预防高钙血症的发生［11-12］。

3.4 地舒单抗治疗GCTB 过程中的争议

3.4.1 术前应用地舒单抗与术后局部复发高风险的争议

地舒单抗治疗GCTB 也面临一些问题与挑战。多项观察性研究［2，6，8，36-40］发现，在术前（特别是病灶刮除术）应用地舒单抗可能会导致术后局部复发率增高。Errani 等［39］报道了222 例仅接受手术治疗的GCTB 患者和25 例地舒单抗联合手术治疗的GCTB 患者，在平均85.6 个月的随访期内，分别有36 例患者（16.2%）、15 例患者（60.0%）出现了局部复发，多因素生存分析结果提示，术前应用地舒单抗是与术后局部复发相关的唯一独立危险因素。Tsukamoto 等［2］也报道了类似的结果，与仅接受手术治疗的患者相比，术前接受地舒单抗治疗的GCTB 患者的局部复发率明显更高（15.2%vs.50.0%）。Zhao 等［41］在一项荟萃分析中指出，GCTB患者术前接受地舒单抗治疗可能会增加局部复发的风险。

术前应用地舒单抗引起局部复发率增高的机制和原因尚无定论，目前有以下几种解释。①地舒单抗可以促进溶骨病灶周围形成新的硬化骨及增厚骨皮质，肿瘤细胞可能会被包埋在新生骨之中，致使手术难以彻底地切除肿瘤［35，39，42］。②病灶周围新生、增厚的骨壳可能导致手术时难以识别真正的肿瘤边界，进一步加大了彻底清除肿瘤的难度［43］。③地舒单抗虽然能抑制破骨细胞分化，但并不抑制肿瘤细胞的存活，一旦停药，因地舒单抗作用而增殖能力下降的肿瘤基质细胞会在适宜的微环境中再次增殖，尽管增殖程度低于原始水平［44］。④探讨地舒单抗与术后复发率关系的回顾性研究样本量较小，样本选择偏倚可能对结果造成较大影响［27］。此外，术前接受地舒单抗治疗的GCTB 患者一般病情较重（Campanacci 3 期患者比例较高，肿瘤侵及重要组织）［11］，这也可能是术后局部复发率高的重要原因。

为了避免地舒单抗引起术后局部复发，不少研究者已经进行了一些尝试，如在术后增加冷冻治疗以杀灭可能被包埋于新生骨中的肿瘤细胞［38］、缩短地舒单抗治疗时长以避免病灶周围新骨形成［8，24-45］、术后使用地舒单抗［40］等。Nagano 等［27］认为，以上尝试并未起到减少局部复发的作用，并且认为地舒单抗不会引起术后局部复发率增高。Chen 等［45］的研究发现，手术联合地舒单抗组的术后局部复发率与手术组相当（27.27%vs. 30.00%）。Scoccianti等［38］比较了12例接受手术联合地舒单抗治疗的患者和9例仅接受手术治疗的患者，结果表明，局部复发率无明显差异（P=0.18）。Urakawa 等［40］的研究显示，GCTB患者在病灶刮除术前接受地舒单抗治疗＞ 5次，与术后局部复发率下降明显相关。

由于之前的报道多数存在样本量较小这一局限性，结论也并不相同，因此，很多学者进行了文献回顾［15，41，46-49］。Chen 等［46］和Zhao 等［41］得出术前使用地舒单抗可能引起术后局部复发率增高的结论。相反，Tsukamoto 等［48］、Luengo-Alonso 等［47］和Gupta 等［49］通过回顾相关文献发现，以往的研究质量较低，样本选取缺乏随机化，选择偏倚对结果影响较大，因此，无法确定术前使用地舒单抗是否会影响局部复发率。遗憾的是，唯一一项分析可切除GCTB 患者术前使用地舒单抗疗效的前瞻性随机临床Ⅲ期研究［40］，由于患者收集受限而中止。总之，地舒单抗可能会导致局部复发率增高，但截至目前还没有明确结论，可能的机制和原因也有待进一步研究。

3.4.2 地舒单抗与GCTB 恶变或肉瘤转化的关系不明确

GCTB 是一种具有局部侵袭性的良性骨肿瘤，恶变及肉瘤转化十分罕见，有研究［11，46］表明，放疗史及反复多次复发是GCTB 恶变的危险因素。然而，近年来有少数病例报道指出，地舒单抗可能诱发GCTB 的恶变或肉瘤转化。Agarwal 等［24］报道了1 例地舒单抗联合刮除术治疗的GCTB 患者，术后8个月在手术部位出现复发病灶，病理活检诊断为骨肉瘤，作者在排除漏诊、误诊后确定为GCTB 的肉瘤转化。Chawla 等［11］在地舒单抗治疗GCTB 的Ⅱ期临床试验报告中指出，526 例患者中有20 例（3.8%）出现了新的恶性病灶，其中有5 例被确定为继发性恶性GCTB 或肉瘤转化，提示地舒单抗可能会引起GCTB 恶变或肉瘤转化。而Palmerini 等［7］在此基础上进一步研究发现，其余15 例恶性GCTB 患者在接受地舒单抗治疗前就已经出现了恶性GCTB 病灶，因此，他们认为地舒单抗与GCTB 恶变并没有显著关联。Rosenberg 等［50］也通过荟萃分析发现地舒单抗并不会增加肿瘤恶变的风险。

综上，地舒单抗与GCTB 恶变或肉瘤转化的关系并不明确，这些报道的有限数据也并不能得出地舒单抗是否能够引起GCTB 恶变的结论，但是，使用地舒单抗时应考虑这种可能性［27］。Tsukamoto等［51］认为，这可能与其抑制RANKL 作用有关，并提出了以下3 种可能机制。①在骨肉瘤细胞中，RANKL 上调了信号素3A 基因的表达，敲除该基因可引起骨和软骨的异常发育。地舒单抗抑制RANKL的作用，可能引起信号素3A基因表达缺失，导致骨和软骨异常发育，诱发GCTB 恶变或肉瘤转化。②RANKL 具有上调核因子-IB（NF-IB）的作用，而NF-IB 能够降低致癌基因的易感性，因此，地舒单抗作用后，NF-IB 的低表达可能引起GCTB 恶变或肉瘤转化。③RANKL 的表达在T 细胞/B 细胞的分化以及树突细胞的存活中具有重要作用，地舒单抗抑制RANKL，最终可能因为免疫抑制而增加感染风险，甚至引起肿瘤恶变。

3.5 地舒单抗用药时长

Goldschlager 等［52］在一项多中心前瞻性研究中报道了5 例术前使用地舒单抗的GCTB 患者，术前平均使用时长为6 个月，所有患者均出现了影像学的改变，地舒单抗的应用使得肿瘤更坚固，术中解剖更加容易。然而，Urakawa 等［40］认为，对于可用病灶内刮除术治疗的GCTB 患者，6 个月的使用时间太长，可能引起术后局部复发，他们认为术前使用3个月（共计5次用药）即可获得理想的临床疗效。有学者［8，53］建议，在使用地舒单抗3 ～ 4 个月后早期进行病灶内刮除术，以防止病灶周围形成增厚的骨壳，减少肿瘤组织在周围新生骨及增厚骨壳中的残留，有助于肿瘤的彻底切除。对于无法进行手术切除的GCTB，Palmerini 等［35］建议长时间应用地舒单抗以控制肿瘤进展。Matcuk 等［54］报道了1 例桡骨远端的GCTB 患者，该患者在停用地舒单抗后，肿瘤进展十分迅速。该患者在接受地舒单抗治疗的2 年中，肿瘤控制良好，影像学检查显示肿瘤无明显进展；而在停药后2 周，肿瘤迅速增大，患者出现无法耐受的疼痛及严重的腕功能障碍；继续进行地舒单抗治疗仍无法控制，最终进行截肢手术。因此，作者建议对于无法进行手术切除的患者，应终身使用地舒单抗以防止停药后肿瘤迅速进展。

4 结语与展望

地舒单抗治疗GCTB 最早的适应证为不可手术切除的GCTB，由于地舒单抗在临床应用中显示出较好的延缓肿瘤进展、抑制骨质破坏、促进新骨形成等作用，被逐渐用于GCTB 术前的新辅助治疗，旨在降低GCTB 的外科分期，并尽量帮助患者保留关节功能［4］。但地舒单抗在GCTB 治疗中的应用还存在很多值得进一步研究的问题。首先，术前是否需要应用地舒单抗尚无明确的标准。考虑到多项研究［2，6，8，36-40］结果显示，术前应用地舒单抗可能会增高术后局部复发的风险，应将彻底的手术切除作为首要治疗选择，在权衡患者临床获益与术后局部复发风险之后，谨慎选择地舒单抗。其次，术后是否有必要继续使用地舒单抗目前还没有达成共识。有研究［54-55］已证实，地舒单抗对GCTB 细胞仅为抑制生长作用，并无完全杀灭作用，术后一旦停药，肿瘤细胞会在适宜的环境中重新增殖，仍有复发的可能，甚至过度增殖导致不可控的后果。而Chen等［46］认为，尽管术前应用地舒单抗增高了局部复发的风险，但是术前、术后均接受地舒单抗治疗的GCTB患者，局部复发率与对照组相当，提示术后继续应用地舒单抗有助于抑制肿瘤复发。因此，术后是否有必要继续使用地舒单抗还需要进一步研究探讨。最后，GCTB 患者接受地舒单抗治疗的长期预后并不明确，包括长期用药的疗效、耐药性、不良反应、无复发生存率等，这些预后因素需要进一步的临床试验深入研究［13］。

虽然地舒单抗治疗GCTB 仍存在很多问题，但作为全人源性、具有高度亲和性的单克隆抗RANKL药物，其延缓肿瘤进展、降低外科分期的疗效和生物安全性是肯定的。当然，对于GCTB 而言，手术切除仍然是首选治疗，地舒单抗并不能代替手术治疗。地舒单抗作为GCTB 新辅助治疗的代表药物，还需要进行一系列的多中心随机临床试验来进一步明确其使用规范，并避免相关并发症的发生。