唑草酮中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

2023-08-31 08:44王冤冤陶寅松高丽萍周娴婧
浙江理工大学学报 2023年1期
关键词:苯肼三唑次氯酸钠

王冤冤 陶寅松 高丽萍 周娴婧

摘 要: 为了提高唑草酮关键中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的产品质量,提升反应收率并降低成本,以4-氯-2-氟苯肼为原料,利用一锅法合成工艺,经脱水缩合、1,3-偶极加成和氧化脱氢反应,得到2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数,得到最佳合成条件为:以乙醇-水(质量比4∶1)为溶剂,醋酸作为质子酸,4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸鈉、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6,反应温度15 ℃。采用HPLC进行反应中控,以1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS等对产物进行表征,结果显示产物为目标产物,HPLC纯度≥99%,收率为90%。该一锅法合成工艺,操作简便,设备利用率高,节约能耗和工时,适合工业化生产,对类似唑草酮中间体的化合物生产工艺设计具有借鉴意义。

关键词: 唑草酮;中间体;2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮;一锅法;合成

中图分类号: TQ626.43

文献标志码: A

文章编号: 1673-3851 (2023) 01-0078-05

引文格式:王冤冤,陶寅松,高丽萍,等. 唑草酮中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成[J]. 浙江理工大学学报(自然科学),2023,49(1):78-82.

Reference Format: WANG Yuanyuan, TAO Yinsong, GAO Liping, et al. Synthesis of carfentrazone-ethyl intermediate 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-one[J]. Journal of Zhejiang Sci-Tech University,2023,49(1):78-82.

Synthesis of carfentrazone-ethyl intermediate 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-one

WANG Yuanyuan, TAO Yinsong, GAO Liping, ZHOU Xianjing

(School of Science, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou 310018, China)

Abstract:  In order to improve the product quality and reaction yield, and reduce costs of 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-one, the key intermediate of carfentrazone-ethyl, this paper uses 4-chloro-2-fluorophenylhydrazine as the raw material, and adopts one-pot method for dehydration condensation, 1,3-dipole addition and oxidative dehydrogenation to obtain 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-one. By screening the reaction parameters, the best synthesis conditions were obtained: ethanol-water (with a mass ratio of 4∶1) was used as the solvent, acetic acid was used as protonic acid, the molar ratio of 4-chloro-2-fluorophenylhydrazine, acetaldehyde, sodium cyanate, acetic acid and sodium hypochlorite was 1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6, and the reaction temperature was 15 ℃. The reaction was controlled by HPLC, and the product was characterized by 1H-NMR, 13C-NMR, ESI-MS, etc. The results showed that the product was the target product, the HPLC purity was ≥99%, and the yield was 90%. The "one-pot method" synthesis technology, having the advantages of simple operation, high utilization rate of equipment, and energy consumption and man-hour saving, is suitable for industrial production, and has referential significance for the design of the production process of compounds similar to carfentrazone-ethyl intermediates.

Key words: carfentrazone-ethyl; intermediate; 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-one; one-pot method; synthesis

0 引 言

除草剂对除杂草、提高作物产量发挥着至关重要的作用。三唑啉酮类是一种很重要的除草剂,其以植物的叶绿素为作用点,通过抑制原卟啉原氧化酶[1],破坏植物的光合作用来杀死杂草,具有半衰期短、活性和选择性高、适用范围广、不易产生抗性等特点[2]。目前已经进入商品化的三唑啉酮类除草剂品种有7个,分别是唑草酮[3]、磺酰唑草酮[4]、丙苯磺隆[5]、噻唑磺隆、氟酮磺隆[6]、胺唑草酮[7]、唑啶草酮[8-9]。

三唑啉酮是这些除草剂的关键中间体,其质量直接影响后续反应,而收率和成本的高低将直接影响着除草剂产品的生产。目前文献报道的合成三唑啉酮的方法主要有:丙酮酸法[10-14]、异氰酸酯法[15-17]、光气法[18-19]和氰酸钠法[20-24]。丙酮酸法是将取代苯肼先与丙酮酸反应得到一个苯腙中间体,然后和叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应得到三唑啉酮结构;两步反应的收率仅为62%,且由于DPPA安全性的问题,导致丙酮酸法在放大生产中受到限制。异氰酸酯法是将苯肼与碱溶解在溶剂中,加入酰化试剂反应,再加入異氰酸酯进行回流反应;此法回流时间为40 h,还需要过柱纯化,收率低于10%,存在反应时间太长、收率低、成本高等问题,也不适合于放大生产。光气法是先将取代苯肼与乙酸酐在5~10 ℃下反应生成取代酰基肼,再滴加三氯氧磷,在80~85 ℃进一步反应,接着滴加氨水于25~30 ℃下反应生成氨基腙,最后降温至0 ℃通光气至反应完全;此法操作复杂,同时由于光气和三氯氧磷的安全性问题,使其在放大反应中受到局限。氰酸钠法是先将取代苯肼与醛类反应生成苯腙,再与氰酸钠在酸的作用下成环,最后经氧化剂氧化生成三唑啉酮;此法收率较高,没有涉及毒性高和危险隐患大的试剂,且反应时间短、条件温和,适合工业化生产。然而,目前文献报道的分步反应方法产品收率低于80%,纯度低于82%。因此,通过对现有合成路线进行工艺优化,降低生产成本,提高产品质量,对唑草酮的生产具有一定的应用价值。

本文以4-氯-2-氟苯肼为原料,利用一锅法合成工艺,经脱水缩合、1,3-偶极加成和氧化脱氢反应三个反应阶段,得到唑草酮的关键中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数,确定最佳合成条件。该合成工艺操作简便,反应收率高,成本低,适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 实验试剂与仪器

实验试剂:4-氯-2-氟苯肼(>99.0%)自制;乙醛(40.0%水溶液)、正磷酸(85.0%水溶液)、氰酸钠(95.0%)、次氯酸钠(10.0%有效氯)等购自于上海泰坦科技股份有限公司;盐酸(37.0%)购自于上海凌峰化学试剂有限公司;乙酸(99.5%),购自于上海安耐吉化学有限公司;乙醇(95.0%),购自于杭州青辰化学试剂厂;甲醇(99.9%)购自于北京百灵威科技有限公司。

实验仪器:Agilent Infinity 1260 Ⅱ高效液相色谱仪(美国Agilent公司);Agilent 6120 Quadrupole LC/MS(美国Agilent公司);Avance AV400MHZ核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司)。

1.2 2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

图1为 2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成路线。在装有机械搅拌的1000 mL四口瓶中,依次加入50 g(0.06 mol)4-氯-2-氟苯肼,250 mL乙醇,40 mL水,搅拌溶解,降温至10~15 ℃,滴加乙醛和乙醇混合溶液(65 mL乙醛,65 mL乙醇),采用HPLC进行反应过程跟踪,直至取代苯肼反应完全。随后滴加氰酸钠水溶液(30 g氰酸钠溶于65 mL水中),加入30 mL醋酸,采用HPLC进行反应过程跟踪,直至取代苯腙反应完全。接着滴加10%的次氯酸钠溶液300 mL,HPLC进行反应监测,直至五元环化中间体反应完全。浓缩除去乙醇后,加入150 mL乙酸乙酯打浆,降温至10 ℃,抽滤,滤饼烘干,得到64 g粉白色固体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮,收率90%。

1.3 测试与表征

1.3.1 HPLC测试

仪器:Agilent 1260;色谱柱ODS-C18(4.6 mm×250.0 mm×5.0 μm);波长236 nm;流速1.0 mL/min;柱温25 ℃;流动相:V(甲醇)∶V(0.1%磷酸水)=70∶30。产品的出峰时间是4.30 min,峰面积是99%。

1.3.2 1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS测试

1H NMR (400 MHz, Chloroform-d3) δ 2.31(s, 3H, CH3), δ 7.26-7.52 (m, 3H, ArH), δ 11.84(s, 1H, NH)。

13C NMR (100 MHz, Chloroform-d3) δ 12.49, 117.65, 123.00, 125.03, 128.26, 134.88, 145.46, 155.06, 157.64。

ESI-MS m/z: [M+H] + C9H8ClFN3O + 理论分子量是228,检测值是228。

2 结果与讨论

2.1 一锅法反应过程分析

在一鍋法的三个反应阶段中,亲核的4-氯-2-氟苯肼4攻击乙醛的亲电羰基,失水生成中间体苯腙3,3和氰酸钠在乙酸条件下,重排成异氰酸酯中间体后发生1,3-偶极加成反应形成五元环化中间体2,最后在次氯酸钠的作用下氧化脱氢得到目标产物1。反应过程如图2所示。

2.2 溶剂对反应的影响

一锅法会经历三个阶段,溶剂对反应收率和纯度的影响较大,结果如表1所示。从表1中可以看出,以甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯为溶剂,阶段2中形成中间体2时转化率较低,导致总收率比较低。异丙醇做溶剂时,在阶段3时可被氧化为丙酮,杂质增多,影响产品的纯度和收率。甲醇做溶剂,反应时间长,收率只有67%。叔丁醇做溶剂,反应时间减少,收率也有所提高,为70%。使用乙醇时,阶段2反应时间有缩短,收率提高到82%。另外,叔丁醇和水体系收率比单溶剂明显提高,而乙醇水体系则由原来的82%提高到90%。考虑到成本问题,对溶剂进行了回收套用操作,经多次实验回收乙醇中水分的数据以及反应情况,将乙醇-水的比例定为4∶1(质量比)最佳。

现有文献几乎都以叔丁醇或者叔丁醇-水作为溶剂[7,24],而本文通过实验对比,发现乙醇-水(质量比4∶1)做溶剂体系的溶解度好,反应情况和收率都更好。叔丁醇的凝固点低,温度低时使用前需要先将其溶解,然后称量,降温反应的时候,也容易固化,不方便操作使用,且有一定的气味,对操作人员也不太友好;乙醇的价格更低,对物料和水的溶解度更好,沸点也更低,更容易回收,是更合适的溶剂。

2.3 温度对反应的影响

以乙醇-水(质量比4∶1)为溶剂,考察不同温度时的反应情况,结果如表2所示。从表2可以看出,随着温度的升高,反应时间缩短,纯度和收率是先升高后降低的趋势。在0~15 ℃范围,随着温度的升高,溶剂对物料的溶解能力提高,反应进行得更快,中控含量也有提高。再升高温度时,收率降低,可能是由于氰酸和次氯酸钠不稳定,温度高易分解,发生副反应,使纯度和收率降低。综合反应时间、能耗、成本、反应情况等方面,确定10~15 ℃为最佳反应温度。

2.4 乙醛与取代苯肼摩尔比对反应的影响

在反应的阶段一,确定了溶剂为乙醇-水(质量比4∶1),反应温度为10~15 ℃后,对乙醛与取代苯肼配比进行考察,结果如表3所示。

从表3中可以看出,n(乙醛)∶n(取代苯肼)从1.0∶1.0增至1.5∶1.0时,反应时间减少,中控纯度明显增高,由83.4%提高到99.4%,大于1.5∶1.0时,中控1的纯度基本不变,考虑成本方面的因素,乙醛与取代苯肼的摩尔比定在1.5∶1.0最为合适。

2.5 酸的种类对中控2纯度的影响

在第二阶段加入氰酸钠形成五元环状过渡态时,氰酸钠需要与酸形成氰酸起作用,而氰酸在水溶液中呈强酸性,不稳定,易聚合,水解时会生成氨气和二氧化碳,所以需要考察不同酸对反应的影响。在确定了溶剂为乙醇-水(质量比4∶1),反应温度为10~15 ℃,乙醛与取代苯肼的摩尔比为1.5∶1.0后,考察了盐酸、磷酸以及醋酸的反应情况,结果如表4所示。

使用盐酸时,中控2的纯度只有34%,这可能是由于盐酸是强酸,加入盐酸后会立即生成氰酸,但氰酸反应速度较慢,导致生成的氰酸分解和聚合,副产物增多,产物的纯度下降。使用磷酸比盐酸效果要好,纯度有68%,但磷酸容易跟体系中的氰酸根离子络合,粘附在瓶壁上,减少有效的接触面积,导致纯度和收率降低。使用醋酸时,它的弱电离平衡能起到很好的缓冲作用,比较好维持氰酸的生成和消耗之间的平衡,也可以保证体系的酸性在稳定的范围之间,所以收率和纯度相对很高,中控纯度可达92%。且醋酸价格较低,所以将促进五元环形成的质子酸确定为醋酸。

2.6 次氯酸钠质量分数对收率的影响

次氯酸钠在反应中起到氧化脱氢的作用,将2氧化成1,考察质量分数为3.3%、7.5%以及10.0%的次氯酸钠对收率的影响,结果如表5所示。从表5中可以看出,产物收率分别为72%、78%和90%。表明次氯酸钠有效氯含量越高,收率越高,因为氯含量低的话,相同当量氯会导致体系中水相更多,釜容的利用率下降,生产效率低;又因为一般工业采购的次氯酸钠质量分数为10%,所以定次氯酸钠的质量分数为10%。

3 结 论

本文以4-氯-2-氟苯肼为原料,将脱水缩合、1,3-偶极加成和氧化脱氢反应在一锅中完成,得到2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮,对唑草酮中三唑啉酮进行表征,并对合成工艺进行优化,得出以下主要结论:

a)确定合成工艺为乙醇-水(质量比4∶1)为溶剂,醋酸作为质子酸,4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸钠、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6,反应温度为15 ℃。

b)一锅法避免了中间过程的后处理,简化操作,节省时间和设备,反应条件温和,产物的收率高达90%,产品纯度99%。

c)与文献报道叔丁醇溶剂体系相比,乙醇-水(质量比4∶1)的溶剂体系得到的产品收率高,产品纯度高。

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(責任编辑:刘国金)

收稿日期: 2022-08-12  网络出版日期:2022-11-01网络出版日期

作者简介: 王冤冤(1996- ),女,安徽亳州人,硕士研究生,主要从事有机合成方面的研究。

通信作者: 高丽萍,E-mail:gaogao007@163.com

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