终末期肾病患者用药风险预测模型的构建及评价

彭 杨,朱必敏,刘 睿,张 露,游必波,程 模*

0 引言

近年来,我国终末期肾病(End-stage renal disease,ESRD)患者的发病率逐年增长,每年约有2%的患者被诊断为ESRD[1]。ESRD患者需长时间维持治疗,血液透析治疗会导致机体内环境紊乱,出现多种并发症,包括代谢、内分泌和心血管系统疾病等,需要开具多种药物进行维持治疗[2-4]。同时使用多种药物导致血液透析患者每2.7次药物暴露会出现1种药物相关问题(DRPs),DRPs在很大程度上导致ESRD人群的发病率、死亡率和经济负担增加[5-6]。一项临床药物审核的研究表明,临床发现的DRPs仅占总数的59.7%～63.1%[7-8],提示临床报告的数量可能仅占全部DRPs的一部分,如果药师能够获得更多的临床信息并进行全面药物审核,将会发现更多的DRPs。本研究拟通过构建ESRD患者发生DRPs的临床预测模型辅助筛选风险人群,以期为患者的药物治疗管理提供有意义的评估工具。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究采用回顾性队列研究的方法,收集2021年3月至2022年10月于重庆市垫江县人民医院肾病科就诊的747例ESRD患者的临床资料,构建ESRD患者信息数据库,按照7∶3的比例随机拆分为训练集和验证集(SPSS软件随机拆分结果为训练集524例,验证集223例,人工拆分结果应该是训练集523例,验证集224例,有一定的偏差,为保证数据集随机拆分,选择了SPSS软件拆分的结果)。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①根据相关疾病指南诊断为终末期肾病、慢性肾脏病5期或尿毒症期的患者[9];②患者开始血液透析治疗;③服用药物≥1种;④未接受任何专科临床药师提供的药物治疗管理;⑤语言沟通、交流无障碍。

排除标准：①住院期间出现导致住院时间延长的其他疾病;②非医嘱出院;③接受了或者正在参与药物临床试验。

1.3 观察指标 通过医院电子病历系统收集患者的一般情况和临床相关资料。由1名临床药师和1名药师同时提取患者相关信息。①一般信息：患者的病历号、年龄、性别、婚姻状况、医保类型、居住情况、BMI、饮酒史、吸烟史、药物过敏史等;②健康信息：患者的ESRD病程、合并症数量、近12个月住院次数、近12个月感染次数、心血管疾病、糖尿病、呼吸系统疾病、肝功能不全等;③药物信息：用药品种数、近12个月药物治疗方案变化次数、用药依从性、患者是否存在DRPs等。根据收集的患者信息,由临床药师评估患者是否存在DRPs。DRPs定义为实际存在或可能存在的影响健康的药物治疗事件或结果。采用Morisky量表评估用药依从性[10],分为3个等级：8分表示依从性高;6～7分表示依从性一般;<6分表示依从性低。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0、R语言(version4.2.1)统计软件进行分析,采用卡方检验确定分类变量的差异。将单因素分析有统计学意义(P<0.1)的变量进行多因素Logistic回归分析,构建临床预测模型,并绘制列线图。通过受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve,ROC curve)下面积(Area under curve,AUC)评估模型的区分度,校准曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估校准度,决策曲线分析(Decision curve analysis,DCA)评估预测模型的临床适用性,检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 训练集和验证集观察指标比较 训练集524例患者中,175 例(33.4%)发生DRPs;验证集223例患者中,74例(33.2%)发生DRPs,差异无统计学意义(P=0.955)。训练集和验证集患者年龄、性别、BMI、居住情况、吸烟史、饮酒史、病程、并发症、用药数量、用药依从性、近12个月感染史、近12个月药物治疗方案等指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 训练集和验证集观察指标比较[例(%)]

2.2 DRPs的危险因素分析 单因素Logistic分析显示,训练集524例ESRD患者的年龄、病程、用药数量、用药依从性、近12个月治疗方案是否调整和近12个月内是否感染与DRPs的发生有关(P<0.1),而患者的性别、居住情况、BMI、吸烟史、饮酒史、合并症数量与DRPs无关(P>0.1)。

以ESRD发生DRPs为因变量,将单因素筛选有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析中,结果显示,年龄、ESRD病程、用药数量、用药依从性、近12个月治疗方案是否调整和近12个月内是否感染是ESRD患者发生DRPs的独立危险因素(P<0.05),见表2。根据多因素Logistic回归分析得到的预测因子绘制列线图,即Nomogram(图1)。通过列线图对每个预测因子相应取值进行评分,然后将所有预测因子分值相加得到总分,根据总分值向下绘制一条垂直线即可得到ESRD患者发生DRPs的估计概率。

图1 ESRD患者发生DRPs风险的预测模型列线图

表2 DRPs的单因素分析和多因素分析结果

2.3 预测模型的验证 通过绘制ESRD患者发生DRPs的ROC曲线评估模型的区分度,训练集的AUC为0.707(95%CI：0.660～0.753),验证集的AUC为0.660(95%CI：0.587～0.733),结果显示,模型具有一定的判别能力,见图2A、2B。通过绘制ESRD患者发生DRPs的校准曲线评估模型的校准度,结果显示,训练集和验证集的校准曲线具有较好的一致性,见图2C、2D。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示模型具有较好的拟合度(训练集P=0.983,验证集P=0.244)。

图2 ESRD发生DRPs的受试者工作特征曲线及校准曲线

2.4 临床应用 利用临床决策曲线评估预测模型的临床适用性,训练集的离开点大约为0.2,融入点大约为0.7,当阈值概率在20%～70%时,预测模型表现出更好的净获益,见图3A;验证集的离开点大约为0.18,融入点为0.75,当阈值概率在18%～75%时,预测模型表现出更好的净获益,见图3B。

图3 预测模型的临床决策曲线

3 讨论

临床预测模型作为风险与获益评估的量化工具,可为临床决策提供更直观、理性的信息,广泛应用于医疗决策、医疗质量管理及医疗资源的配置[11-12]。通过构建临床结局事件的多因素统计模型,预测具有某些特征的人群发生某种结局事件的概率,具有较高的准确性和临床适用性,预测结果能够为临床医师提供一定的参考价值[13]。而DRPs的识别和管理可以显著改善患者的药物治疗效果,预防和减轻药物不良反应,减少社区保健和再入院率,降低患者的医疗支出[14-15]。因此,有效预测DRPs的发生将有助于改善药物治疗结局。

临床研究表明,CKD患者在入院时存在用药错误的比例达到29.75%[16]。本研究显示,患者发生DRPs的比例达到33.3%,与既往研究基本保持一致。影响DRPs发生的因素较多,多重用药是慢性肾脏病患者发生DRPs的独立影响因素[17]。也有研究表明,患者的年龄、病程、治疗方案的复杂性与DRPs的发生率呈正相关[18-19]。此外,本课题组在前期研究发现,慢病患者的年龄、用药数量、用药依从性是发生DRPs的独立影响因素[20]。本研究结果也提示患者的年龄、用药数量和用药依从性与DRPs相关。此外,ESRD病程、近12个月是否改变药物治疗方案和是否感染也是DRPs发生的独立影响因素。通过构建多因素统计模型预测ESRD患者发生DRPs的概率,并验证模型的区分度、校准度和临床适用性,其中训练集的AUC为0.707,验证集的AUC为0.660,训练集较验证集的判别能力更好。同时,训练集和验证集的校准曲线均表明模型具有较好的拟合度,DRPs发生的预测概率与实际概率具有较好的一致性,可尝试临床推广应用。DCA也提示阈值概率在20%～70%范围内时,预测模型表现出更好的净获益,提示具有较好的临床适用性。

预测模型表明,对于ESRD患者,通过降低患者用药数量、提高用药依从性,可以有效降低ESRD患者发生DRPs的风险。既往研究显示,医疗付费方式、工作情况、共病数量和自评健康状况与共病患者的服药依从性密切相关[21-22]。周泓廷等[23]发现,患者的文化程度、用药知识、用药信念是用药依从性的独立影响因素。在此过程中,药师主导的药学监护可以改善患者的用药数量和用药依从性,药师提供的药物治疗管理可以有效管理多重用药,优化患者服药数量,可降低DRPs的发生率,提高用药安全性[24-25]。本研究结果提示,ESRD患者的用药数量增加,DRPs的发生风险也随之增加,用药依从性好的患者相比依从性差的患者,发生DRPs的风险降低38%,差异具有统计学意义。结果表明,用药数量和用药依从性是发生DRPs的独立预测因素,对于发生DRPs风险较高的患者,药师应尽早开展个体化药学服务,通过处方精简、用药教育和指导等方式,保障患者药物治疗效果最大化。

综上所述,本研究构建了一个包含ESRD患者年龄、病程、用药数量、用药依从性、近12个月是否调整药物治疗方案和是否感染6个风险因子的预测模型,ROC曲线、校准曲线和DCA均显示模型具有较好的预测效能,可为临床决策提供一定的参考价值。