1例危险罗尔斯顿菌致中枢神经系统感染治疗的药学监护

胡克章,廖琳丹,刘智强,林 丹,高 燕

0 引言

危险罗尔斯顿菌(Ralstoniainsidiosa)属于伯克菌科(Burk-holdeiaceae)罗尔斯顿菌属(Ralstonia),为非发酵革兰阴性杆菌,不形成芽孢,借端鞭毛或周身鞭毛运动,是人类的条件致病菌[1],除危险罗尔斯顿菌外,还包括解甘露醇罗尔斯顿菌(Ralstoniamannitolytica)、皮氏罗尔斯顿菌(Ralstoniapickettii)、青枯罗尔斯顿菌(Ralstoniasolanacearum)、丁香罗尔斯顿菌(Ralstoniasyzygii)。近年来,临床报道的致病罗尔斯顿菌包括解甘露醇罗尔斯顿菌、皮氏罗尔斯顿菌、危险罗尔斯顿菌,可以引起血流感染[2-4]、肺部感染[5]、败血症[6-7]、骨髓炎[8]等严重感染,未见导致中枢神经系统感染的报道。本文介绍1例腰椎骨折术后危险罗尔斯顿菌致中枢神经系统感染患者的药学监护情况,为临床抗感染药物合理使用提供参考。

1 病例资料

1.1 现病史 患者,男,49岁。因“腰椎骨折术后10余天,反复高热4 d”于2022年5月15日入我院骨科。半个月前患者在家摔伤,就诊于当地医院,完善相关检查,诊断为“腰3椎体压缩性骨折”,于2022年5月5日行“腰3椎体切开复位椎弓根螺钉内固定术”,未输血,术后即出现头痛、头昏不适,无双下肢疼痛、麻木及乏力。4 d前,患者开始出现反复高热,体温高达39 ℃,发热时伴头昏、双下肢酸胀及疼痛不适,予抗感染等治疗(具体不详),未见明显好转。2022年5月15日患者仍有高热、头痛、头昏、双下肢酸胀等不适,为求进一步诊治收入我院。

1.2 体格检查 体温37.6 ℃,脉搏78次/min,呼吸20次/min,血压110/77 mmHg。营养良好,神志清晰,平车入科。头颅大小正常,外形无异常。颈部对称,甲状腺大小及位置正常。双肺呼吸音清晰,未闻及干、湿啰音。心率78次/min,节律齐,各瓣膜听诊区未闻及收缩期和舒张期杂音。专科检查：颈阻(+),克氏征(+),布氏征(+)。双上肢肌张力高,肱二头肌及肱三头肌腱反射亢进,霍夫曼征(+)。腰背部伤口敷料清洁干燥,拆开见切口愈合可,无明显渗液,双侧引流管口少许分泌物,无脓液,局部压痛,无双下肢放射痛、麻木。腰椎屈伸、旋转活动部分受限。双下肢肌张力高,肌力可。双侧膝腱反射亢进,双侧跟腱反射亢进。

1.3 实验室及辅助检查 白细胞(WBC)25.32×109/L、中性粒细胞比例(NEUT%)93.00%、凝血酶原时间(PT)11 s、红细胞沉降率(ESR)34 mm/h、血钾4.18 mmol/L、血钠136.00 mmol/L、血肌酐(CREA)53.5 μmol/L、血尿素(UREA)4.7 3 mmol/L、C-反应蛋白(CRP)56.0 mg/L、肾小球滤过率(GFR)142.05 ml/(min1.73 m2)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)50.0 U/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST)27.0 U/L、降钙素原(PCT)0.140 ng/ml。

2 主要诊治过程及药学监护

2.1 初始抗感染方案的制定及药学监护 2022年5月16日,临床药师接到医生的抗感染会诊申请。根据患者49岁,既往身体健康状况良好、无酗酒、无基础疾病史、无细胞免疫缺陷;患者摔伤前无特殊病史;伤口愈合情况良好,但反复发热,颈阻(+)、克氏征(+)、布氏征(+),白细胞、中性粒细胞比例等感染指标明显升高,不排除是围手术期引入病原菌。由于涉及人工植入物,所以病原菌需覆盖常见革兰阳性菌、需氧革兰阴性菌[9],结合中枢神经系统感染需尽早及时处理,我院耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率约30%等情况,经验性选用万古霉素(1.0 g,ivgtt,q12h)联用头孢噻肟(2.0 g,ivgtt,q8h)抗感染治疗[10-11]。在抗菌药物应用之前及时送血培养、脑脊液生化、脑脊液涂片、脑脊液培养,以尽早明确感染病原体,及时复查感染指标。由于注射用万古霉素有潜在的肝肾毒性和耳毒性,予以重点监测。临床医生采纳了临床药师的会诊意见。

2022年5月17日脑脊液生化提示脑脊液总蛋白(TPcsf)1 814.00 mg/L,脑脊液常规提示脑脊液颜色淡黄色,透明度呈微浑,脑脊液蛋白定性(+),脑脊液有核细胞计数WBC 698×106/L。5月18日墨汁负染色查新型隐球菌阴性,脑脊液涂片未查见细菌,5月21日血培养(需氧+厌氧)结果：经需氧和厌氧培养5 d无细菌及真菌生长。经过抗感染治疗7 d(5月15日-5月21日),患者发热频次较入院时明显减少,热峰降低(见图1A),血常规提示WBC、NEUT%降低(见图2、图3)。患者仍有头痛、头昏不适,但较前有所缓解,腰背部切口疼痛明显好转。医生查体：患者颈阻(+),克氏征(+),布氏征(+),双上肢肌力可,肌张力高,肱二头肌及肱三头肌腱反射亢进,霍夫曼征(+),切口愈合可,无明显渗液,双侧引流管口少许分泌物,无脓液,局部压痛。经询问,患者治疗期间未出现皮疹、瘙痒、呼吸困难、全身潮红、耳鸣、听力下降、胃肠道反应等不适,肝肾功能指标ALT、AST、ALP、TBIL、GFR、CREA等无明显异常,血钾、钙、磷等电解质未见异常。红细胞、血红蛋白轻微降低、血小板未降低,未做特殊处理。

图1 患者体温记录单(5月15日-5月28日)

图3 患者中性粒细胞比例曲线图

2.2 抗感染方案调整及药学监护 2022年5月23日脑脊液培养提示危险罗尔斯顿菌(此菌为非发酵革兰阴性杆菌),5月24日医生再次请临床药师会诊,协助调整抗感染方案。患者经注射用万古霉素联合注射用头孢噻肟抗感染治疗后,体温反复,热峰再次升高(见图1B),结合患者的临床症状与体征,考虑抗感染效果不够理想,危险罗尔斯顿菌不排除为致病菌。由于危险罗尔斯顿菌导致的感染比较少见,我院检验科又无法提供药敏试验参考。经查阅相关文献资料,头孢吡肟和左氧氟沙星可能对危险罗尔斯顿菌敏感。考虑到患者本身无癫痫、心律失常病史,脑膜炎病程较长,家属关注度高,且无该细菌药敏试验结果支持,建议将抗感染方案调整为注射用盐酸头孢吡肟(2 g,ivgtt,q8h)联合左氧氟沙星注射液(0.5 g,ivgtt,qd)。通过积极有效的沟通,医生采纳了临床药师的建议。嘱咐患者治疗期间多饮水、避免阳光照射,如果出现皮疹、瘙痒、肌痛、肌无力、心慌不适、感觉异常等及时告知医生或者临床药师。继续监测患者体温、血常规、肝肾功能、电解质等。

经治疗,患者体温逐渐恢复正常(见图1B、图4),WBC、NEUT%恢复正常(见图2、图3),C-反应蛋白恢复正常(见图5),降钙素原趋于正常(见图6)。6月13日查房,患者诉偶头昏不适,已无明显发热,查体：颈阻(-),克氏征(-),布氏征(-),双上肢肌张力及肌力未见明显异常,肱二头肌及肱三头肌腱反射正常,无双下肢放射痛、麻木,双下肢感觉正常,双下肢肌张力肌力未见明显异常,双侧膝腱反射、跟腱反射正常。医生与临床药师讨论后停用左氧氟沙星,继续使用头孢吡肟巩固治疗效果。2022年6月21日患者出院,出院时未诉特殊不适,偶头昏,无发热。查体：颈阻(-),克氏征(-),布氏征(-),双上肢肌张力及肌力未见明显异常,肱二头肌及肱三头肌腱反射正常,双下肢肌张力、肌力未见明显异常,双侧膝腱反射、跟腱反射正常,患者治疗期间未诉心血管系统、骨骼肌肉系统、神经系统等不良反应[12],监测的各项指标中,ALT轻微升高,红细胞轻微降低,未做特殊处理,出院前复查ALT恢复正常,其余指标也未见明显异常。

图4 患者体温记录单(5月29日-6月21日)

图5 C-反应蛋白曲线图

图6 降钙素原曲线图

3 讨论

脑膜炎是一种严重的中枢神经系统感染,可出现高热、头痛、颈抵抗、意识障碍等临床症状[13],具有致死率高、致残率高的特点,早期有效的抗感染治疗至关重要,有利于降低病死率,改善患者预后[14]。细菌性脑膜炎的常见病原菌包括肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、B组链球菌、单核细胞增生李斯特菌、B型流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等[15-16]。目前,还没有关于危险罗尔斯顿菌导致中枢神经系统感染的病例报道,因而可参考借鉴的抗感染治疗经验非常有限。

在本案例中,患者腰椎内固定术后出现中枢神经系统感染症状,脑脊液培养出危险罗尔斯顿菌,应考虑其为致病菌。临床症状特点主要表现为头痛、头晕,高热,体温可超过39 ℃,颈阻(+)、克氏征(+)、布氏征(+),双上肢肌张力高,肱二头肌及肱三头肌腱反射亢进,霍夫曼征(+)。实验室检查指标中白细胞和中性粒细胞百分比明显升高,C-反应蛋白明显升高,脑脊液总蛋白明显升高,但感染指标PCT升高不明显,经抗感染治疗后变化也不大,入院时PCT 0.140 ng/ml,出院前PCT 0.066 ng/ml。脑脊液透明度为微浑,脑脊液葡萄糖正常。

罗尔斯顿菌存在于各种不同类型的水源中,能在低营养环境中生存,当医疗机构使用受污染的医疗溶液,包括盐水、无菌水以及消毒剂时,可以导致人类感染该细菌[1-2,17]。尽管该类细菌导致感染的概率低,但是所致感染较为严重,且关于该菌所致感染的文献报道少,治疗上存在一定难度。该患者既往身体健康,在家中摔伤后外院行“腰3椎体切开复位椎弓根螺钉内固定术”,术后即出现头痛、头昏不适等中枢神经系统症状,不排除手术引入感染病原菌的可能。由于患者入院时感染的病原菌往往不明确,病原菌的确定需要一个过程,高度怀疑为感染时应该立即启动抗感染治疗,初始抗感染方案的制定应考虑患者感染严重程度及可能的感染部位,并结合抗菌药物的PK/PD。在抗菌药物治疗前规范采集标本并及时送检微生物非常重要,找到病原体是精准抗感染治疗的基础。有研究表明,危险罗尔斯顿菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培南、喹诺酮类等敏感,对氨曲南、头孢哌酮、氨基糖苷类、多粘菌素B耐药[18]。也有研究表明,危险罗尔斯顿菌甚至可对碳青霉烯类耐药[4]。本案例中脑脊液培养6 d,提示危险罗尔斯顿菌,检验科没有提供药敏试验参考,但通过患者临床症状及感染指标综合评价,头孢噻肟对危险罗尔斯顿菌疗效不佳,万古霉素对革兰阴性菌本身无效。喹诺酮类联用β内酰胺类有相加作用[19-20],头孢吡肟和左氧氟沙星在脑脊液中浓度分布5%～50%[21],所以将抗感染方案调整为头孢吡肟联合左氧氟沙星后,取得了非常好的抗感染效果。

4 结论

对于比较少见的病原菌感染,需要更加紧密的团队协作。检验科微生物室要加强自身建设,提升病原微生物的检出能力,并提供准确的药敏报告,以协助提升临床感染诊治能力[22]。医生和临床药师根据病原菌特点、患者病情严重度、感染部位及抗菌药物的PK/PD,为患者制定个体化给药方案。在无药敏试验结果作为参考的情况下,可参考国内外文献资料,这个工作常需要临床药师协助医生完成。临床药师从药学专业的角度协助医师制订个体化的给药方案,预测药物潜在的毒性,提高抗感染药物的使用合理性,减少药物不良反应,保障患者的用药安全[23-25],使患者获得更加优质的医疗服务。