当归补血汤加味联合西药治疗维持性血液透析肾性贫血的疗效及对铁代谢指标、微炎症反应的影响*

郭二呢,李艳宾,张同静,都艳娜,康敬敬

(中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院肾病风湿科,河南 焦作 454150)

肾性贫血是慢性肾脏疾病常见并发症之一,由多种因素导致促红细胞生成素减少所致,临床表现为乏力、头晕、气短等[1]。研究显示,慢性肾脏疾病导致贫血的概率在50%以上,维持性血液透析是终末期肾脏疾病的主要治疗方式[2]。血液透析患者多伴随微炎症改变,这种微炎症与营养不良、肾性贫血等的发生密切相关,通过血液透析治疗的慢性肾脏疾病患者产生贫血的概率更高[3],肾性贫血可诱发心力衰竭、心绞痛、免疫应答迟缓等,加重病情[4]。肾性贫血是由于脾肾等脏器功能不足、气血亏虚所致,治疗需补益脾肾、益气养血。2020年1月—2021年7月,笔者观察当归补血汤加味联合西药治疗维持性血液透析肾性贫血的疗效及对铁代谢指标、营养状况和微炎症反应的影响,总结报道如下。

1 一般资料

选择中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院收治的维持性血液透析肾性贫血患者92例,按照随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组46例,女19例,男27例;年龄43～78岁,平均(60.12±3.62)岁;透析3个月～5年,平均(2.37±0.61)年,原发病类型中高血压肾损害者8例,慢性肾小球肾炎者10例,糖尿病肾病者20例,其他8例。对照组46例,男28例,女18例;年龄41～79岁,平均(60.24±3.41)岁;透析3个月～4年,平均(2.29±0.55)年;原发病类型中高血压肾损害者7例,慢性肾小球肾炎者10例,糖尿病肾病者21例,其他8例。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。该研究经中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院医学伦理委员会批准。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

参照《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2018修订版)》[5]中肾性贫血的相关标准。

2.2 中医辨证标准

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6],辨证属脾肾气虚型。主症:气短懒言,腰膝酸软,食少纳呆,倦怠乏力。次症:口淡不渴,大便不实,脘腹胀满。舌脉:舌淡,有齿痕,脉沉细。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者;②连续规律接受血液透析3个月以上者;③年龄40～80岁者;④60 g/L

3.2 排除病例标准

①合并内分泌疾病、脏器功能不全、消化系统和血液系统疾病者;②近期接受手治疗或输血治疗者;③精神障碍及无法正常沟通者;④依从性差者;⑤对本次所用药物过敏者;⑥营养不良、患恶性肿瘤、透析不充分、出现药物不良反应,以及怀疑纯红细胞再生性贫血者;⑦电介质紊乱,酸碱中毒,血糖、血压等控制不稳定者;⑧哺乳期或妊娠期妇女。

4 治疗方法

对照组给予优质蛋白、低磷、低脂、低盐饮食,纠正电解质、酸碱平衡紊乱、控制血压和血糖等常规西医对症治疗,规律普通血液透析(每周3次,每次4 h)。多糖铁复合物胶囊(由上海医药集团青岛国风药业股份有限公司生产,产品批号 20160323021,0.15 g/粒),0.15 g/次,1次/d,下午饭后口服;叶酸片(由江苏亚邦爱普森药业有限公司生产,产品批号 20140213004,5 mg/片),5 mg/次,3次/d,口服;重组人促红素注射液(由华北制药金坦生物技治疗股份有限公司生产,产品批号20150511012,1 500 IU/支),每周100 IU/kg,分3次注射,隔日1次,皮下注射。

治疗组在对照组治疗基础上给予当归补血汤加味治疗,药物组成:黄芪30 g,当归15 g,白芍15 g,蚕砂20 g,山药15 g,杜仲10 g,甘草片9 g。药物由医院中药制剂室煎制,每剂煎汁200 mL,闭合包装,100 mL/袋,早晚两次温服。

两组均连续治疗8周。

5 观测指标及方法

5.1 铁代谢指标和Hb水平

抽取两组空腹静脉血5 mL,采用SD1全自动干式生化分析仪(由成都斯马特科技有限公司生产)检测铁蛋白(SF)、铁总结合力(TIBC)、转铁蛋白饱和度(TSAT)水平。采用比色法检测Hb,试剂盒由赫澎(上海)生物科技有限公司提供。

5.2 微炎症反应指标水平

采用酶联免疫吸附法检测可溶性细胞间黏附分子 1(sICAM-1)、正五聚蛋白3(PTX3)、高迁移率族蛋白 B1(HMGB1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平。试剂盒由江伊利康生物技术有限公司提供。

5.3 营养指标对比

采用溴甲酚绿法检测转铁蛋白(TRF)、清蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)水平。试剂盒由浙江泰司特生物技术有限公司提供。

5.4 氧化应激指标

采用黄嘌呤氧化酶法(试剂盒由北京索莱宝科技有限公司提供)检测超氧化物歧化酶(SOD)水平,采用TBA比色法(试剂盒由滁州仕诺达生物科技有限公司提供)检测丙二醛(MDA)水平,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平检测方法同Hb。

5.5 中医证候评分

主症:气短懒言,腰膝酸软,食少纳呆,倦怠乏力。次症:口淡不渴,大便不实,脘腹胀满。分无、轻、中、重程度,主症分别计0、2、4、6分,次症分别计0、1、2、3分。

6 疗效判定标准

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]制定。显效:临床症状、体征基本消失,Hb水平上升>30 g/L,证候评分改善>70%以上。好转:临床症状、体征改善,Hb水平上升>10 g/L～30 g/L,证候评分改善>30%～70%。无效:临床症状无改善,Hb水平上升≤10 g/L以下,证候评分改善≤30%。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比,经秩和检验,Z=2.60,P<0.01,差异有统计学意义。见表1。

表1 两组肾性贫血患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后铁代谢指标和Hb水平对比

治疗后,两组SF、TIBC、TSAT、Hb水平较治疗前均升高(P<0.01),且治疗组高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组肾性贫血患者治疗前后铁代谢指标和Hb水平对比

8.3 两组治疗前后微炎症反应指标水平对比

治疗后,两组sICAM-1、PTX3、HMGB1、MCP-1水平较治疗前均下降(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 两组肾性贫血患者治疗前后微炎症反应指标水平对比

8.4 两组治疗前后TRF、ALB、PA水平对比

治疗后,两组TRF、ALB、PA水平较治疗前均升高(P<0.01),且治疗组高于对照组(P<0.01)。见表4。

表4 两组肾性贫血患者治疗前后TRF、ALB、PA水平对比

8.5 两组治疗前后SOD 、GSH-Px、MDA水平对比

治疗后,两组SOD、GSH-Px水平较治疗前均升高(P<0.01),且治疗组高于对照组(P<0.01);MDA较治疗前均下降(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.01)。见表5。

表5 两组肾性贫血患者治疗前后SOD 、GSH-Px、MDA水平对比

8.6 两组治疗前后中医证候评分对比

治疗后,两组主症和次症评分较治疗前均下降(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.01)。见表6。

表6 两组肾性贫血患者治疗前后中医证候评分对比 分,

9 讨 论

肾性贫血多由促红细胞生成素减少所致。促红细胞生成素是一种多肽链,含有166个氨基酸残基,主要由外髓部分小管周围成纤维细胞及肾皮质生成。促红细胞生成素是红细胞的主要刺激因子,可特异性促进红细胞生成素受体在红系祖细胞表面表达,促红细胞生成素与其结合后可促进红系母细胞成熟及红系细胞增殖、分化,增加红细胞数量、Hb水平。促红细胞生成素也可增强红细胞免疫黏附作用,促进骨髓细胞生成,抑制炎症因子对自体促红细胞生成素合成的抑制作用,提升红细胞免疫功能。随着患者肾脏排泄功能丧失,肾小球滤过率降低,肾脏产生促红细胞生成素的能力逐渐下降,从而导致贫血。维持性血液透析是终末期肾脏疾病常用的治疗方式,在治疗过程中,透析液微生物污染、生物膜相容性差等因素可刺激机体产生炎症反应及氧化应激反应,炎症及氧化应激产物可降低患者促红细胞生成素反应性,产生促红细胞生成素抵抗,减少红细胞合成,诱发贫血[7-10]。肾功能不全患者对经肾脏排泄的有毒物质及代谢产物的清除下降,导致内毒素、肌酐等各种毒素蓄积,影响机体代谢,抑制骨髓红细胞生成,促进损伤红细胞而诱发贫血。各种毒素也可通过刺激胃肠道影响患者消化系统功能,降低胃肠吸收能力,减退食欲而发生营养不足。蛋白质摄入减少致使机体缺乏合成红细胞所需营养而发生贫血。铁、维生素、叶酸等是造血原材料,铁是合成血红蛋白的重要材料之一,患者食欲下降,铁类营养物质摄入减少,加上机体吸收能力降低,可导致铁缺乏,进而诱发贫血[11-14]。

中医学无“肾性贫血”命名,可根据患者临床症状将其归属于“虚劳”“血劳”范畴,是由于肾病日久导致脾肾亏虚而发病。肾为先天之本,藏精,精血同源,肾为血之源头;脾为后天之本,气血生化之源,脾虚者生化水谷之能减弱,无以生化精血。肾脾虚弱可致血生化乏源。肾气不足可累及他脏,导致气血运行不畅,肾关不利,无以排毒,瘀滞三焦,蕴久化毒,损耗气血;脾气受损,水谷运化失常,湿浊聚而成痰,瘀滞经脉气血,导致气血失常,无以滋养机体,新血不生,故而发病[15-17]。治疗需健脾补肾、益气养血、活血。当归补血汤加味方中黄芪健脾补中,益卫固表,利尿;当归补血调经,养血活血,通络;杜仲补肾强骨;白芍养血调经,敛阴止汗;蚕砂祛风燥湿,活血;山药补肾健脾,益胃生精,补中益气;甘草片补脾和胃,益气复脉,调和诸药。诸药合用,共奏益气补血、通络活血、补肾健脾、利湿之效。研究表示,当归补血汤中含有黄芪多糖、黄酮类化合物、酚类、当归挥发油、当归多糖,以及铁、钠、锌等微量元素,可调节机体免疫,增加骨髓成核细胞、红细胞数量,促进骨髓造血祖细胞分化,提升造血功能,抑制机体炎症[18-19]。蚕砂提取物铁叶绿酸钠可改善维持性血液透析贫血患者SF、Hb、TSAT、TIBC水平,提升患者营养状态,缓解临床症状[20]。

SF、TSAT、TIBC均为铁代谢指标。TIBC反映转铁蛋白实际水平,是转铁蛋白能结合的最大铁量;TSAT用于反映体内可利用铁数量;SF是评估铁状态的常用指标[21-22]。Hb是反映贫血状态的指标。本次研究结果表明:治疗组SF、Hb、TSAT、TIBC水平高于对照组,说明当归补血汤加味可改善维持性血液透析肾性贫血患者的铁代谢指标,提升Hb水平,改善贫血状态。维持性血液透析肾性贫血患者多伴随微炎症,sICAM-1是ICAM-1脱落而成的可溶物形式,与ICAM-1呈正比,而ICAM-1是免疫球蛋白家族成员,表达于血管内皮细胞,可反映机体炎症状态;HMGB1是存在于真核细胞中的核DNA结合蛋白,可促进多种细胞因子释放,刺激炎症细胞产生炎症;MCP-1属于趋化因子CC亚家族,可趋化单核巨噬细胞,招募嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞,分泌各种炎症因子;PTX3是表达于活化内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞的炎症因子,是微炎症相关指标[23-24]。治疗组sICAM-1、PTX3、HMGB1、MCP-1水平低于对照组,说明当归补血汤加味可抑制维持性血液透析肾性贫血患者机体微炎症反应。维持性血液透析肾性贫血与氧化应激损伤密切相关,抗氧化物质丢失、透析液微生物污染、透析膜不相容性等因素可导致机体过度产生氧自由基,产生氧化应激损伤[7,25]。MDA为氧化应激产物,由氧自由基攻击生物膜产生,是氧自由基水平标志物;GSH-Px、SOD为抗氧化物质,GSH-Px可清除体内氧自由基,保护蛋白质巯基;SOD是自由基损伤的第一道防线,具有抗氧化功能。治疗组GSH-Px、SOD水平高于对照组,MDA水平低于对照组,说明当归补血汤加味可减少维持性血液透析肾性贫血患者氧化应激损伤。治疗组TRF、ALB、PA水平均高于对照组,治疗组中医证候评分低于对照组,总有效率高于对照组,说明当归补血汤加味联合西药治疗维持性血液透析肾性贫血可缓解患者临床症状,改善营养状况,提高临床疗效。

综上所述,当归补血汤加味联合西药治疗维持性血液透析肾性贫血,可改善患者铁代谢指标,提升Hb水平,改善贫血及营养状态,抑制机体微炎症反应及氧化应激损伤,改善患者临床症状,提高临床疗效。