不同剂量生长激素联合GnRH-a对特发性中枢性性早熟女童中的效果观察

赵丽杰 董 政 赵春华

河南省漯河市召陵区人民医院儿科 462000

性早熟是儿童的一种发育异常症状,主要表现为第二性征提前出现,女童较为多见;该疾病与日常环境中内分泌干扰生物生成的效应、遗传基因等因素紧密相关[1]。临床上根据下丘脑—垂体—性腺轴功能是否出现提前开启对其分型,主要分为中枢性性早熟(CPP)、单一性性早熟、外周性性早熟(PPP)。在CPP中以特发性中枢性性早熟(ICPP)为最常见类型,大约占CPP女童的80%[2]。与正常儿童相比,ICPP疾病会使骨骺提前闭合,导致患儿骨龄超前且骨骼快速生长,最终影响其身高。临床上使用生长激素(rhGH)联合促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)治疗ICPP女童,可有效抑制性腺轴提前启动,减低骨龄生长速度;但目前使用rhGH治疗ICPP患儿并考察其剂量不同的效果相关研究较少,鉴于此,本文旨在观察不同剂量rhGH联合GnRH-a治疗ICPP女童的效果。分享如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我科2018年9月—2020年9月期间103例ICPP女童作为观察对象,根据不同治疗方案分为高剂量组和低剂量组。高剂量组51例,年龄7～14岁,平均年龄(10.50±2.35)岁,病程5～21个月,平均病程(13.04±3.78)个月,月经初潮12例,乳房增大有触痛39例。低剂量组52例,年龄8～14岁,平均年龄(11.03±2.41)岁,病程6～21个月,平均病程(13.55±3.82)个月,月经初潮14例,乳房增大有触痛38例。纳入标准:所有患儿均符合ICPP诊断标准[3],出现第二性征、卵巢容积达到青春期水平,骨龄超过实际年龄1年,患儿及家属知情并签订知情同意书。排除标准:伴有急慢性疾病、器质性疾病、免疫系统疾病,合并长骨骨骺闭合、骨骼发育障碍,对本研究药物过敏者。两组患儿一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 高剂量组给予高剂量rhGH联合GnRH-a治疗,rhGH(生产厂家:长春金赛药业股份有限公司,国药准字:S20050024)睡眠30min皮下注射,注射剂量为0.5IU/(kg·d)。GnRH-a(生产厂家:辉凌制药有限公司,国药准字:H20140123)皮下注射,第1次使用剂量为100μg/kg,间隔28d后再次皮下注射,注射剂量为60～90μg/kg。低剂量组给予低剂量rhGH联合GnRH-a治疗,GnRH-a治疗方法、剂量与高剂量组相同,rhGH睡眠皮下注射,注射剂量为0.2IU/(kg·d)。两组患儿均治疗1年。

1.3 观察指标 (1)生长发育指标:治疗前后使用Greulich and Pyle 骨龄图谱测定骨龄指数(BAI),Bayley-Pinneau法预测成年身高(PAH),身高标准差分值(HtSDSBA)=(实测身高-同龄平均身高)/同龄身高标准差。(2)血清性激素水平及IGF-1水平:治疗前后抽取患儿空腹静脉血3ml,以3 500r/min速度离心10min,分离血清,采用化学发光法检测雌二醇(E2)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、促卵泡生成素(FSH)、促黄体生长素(LH)水平。(3)子宫卵巢发育情况:治疗前后采用多普勒超声诊断仪对腹部进行B超检测,计算出子宫容积、左/右侧卵巢容积及左/右侧卵巢卵泡数量;子宫、卵巢容积=横径×纵径×前径×0.523;记录每侧卵巢内直径≥4mm的卵泡数量及直径。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后生长发育指标对比 治疗后低剂量组BAI低于高剂量组,PAH、HtSDSBA高于高剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组生长发育指标对比

2.2 两组患儿治疗前后血清性激素水平对比 相较于治疗前,治疗后两组患儿IGF-1、E2、LH、FSH水平均降低,有统计学意义(P<0.05)。但两组间IGF-1、E2、LH、FSH水平无统计学差异(P>0.05),见表2。

表2 两组血清性激素水平对比

2.3 两组患儿治疗前后子宫卵巢发育情况对比 相较于治疗前,治疗后两组患儿子宫容积、左/右侧卵巢容积及左/右侧卵巢卵泡数量均降低,差异有统计学意义(P<0.05)。但两组子宫容积、左侧卵巢容积、右侧卵巢容积及左侧卵巢卵泡数量、右侧卵巢卵泡数量无统计学差异(P>0.05),见表3。

表3 两组子宫卵巢发育情况对比

3 讨论

儿童青春期发育是患儿从幼稚直到成熟的过渡阶段,其性功能的启动主要是以下丘脑—垂体—性腺轴的激活为主要标志。ICPP女童在生理和病理方面以下丘脑—垂体—性腺轴功能过度升高为主要表现,下丘脑不间断大量释放促性腺激素释放激素,使性腺轴生理功能被过度激活,可刺激女童性腺迅速成熟,增快其机体发育和新陈代谢,促使骨骼、脂肪、肌肉等组织生长加速,诱发内外生殖器官发育以及第二性征出现[4];同时其还使性腺轴功能被提前激活,造成机体内释放大量性腺发育和分泌性激素,生成恶性循环,导致患儿成年后身材矮小,严重影响其生理和社会行为[5]。因此,应积极寻求合理有效的预防及治疗性方案对调节ICPP女童子宫卵巢发育情况、性激素水平,促进生长发育具有重要意义。

LH、FSH是主要促性腺激素,随着患者的下丘脑—垂体—性腺轴系统的提前启动可促使性激素表达水平升高,促进卵泡生成以及成熟。IGF-1是单链碱性蛋白,在ICPP和正常青春期时会伴随着生长激素、性类固醇激素水平的升高表达水平升高,并协同FSH使E2生成增多,增加FSH诱导的颗粒细胞LH受体浓度。本文结果显示,相较于治疗前,治疗后两组患儿IGF-1、E2、LH、FSH水平均降低,有统计学意义(P<0.05)。但两组间IGF-1、E2、LH、FSH水平无统计学差异(P>0.05),提示经高、低剂量rhGH联合GnRH-a治疗均可有效调节ICPP患儿性激素水平。rhGH是经基因重组大肠杆菌分泌型表达技术而生产出,在蛋白质结构、氨基酸含量以及序列方面与人垂体生长激素相一致;其通过与GnRH-a药物联合治疗,可增强促性腺激素释放激素受体的亲和力,发挥对下丘脑—垂体激素分泌起到抑制作用,阻滞受体负反馈激活通路,继而使致垂体经过长期刺激后进入至不应期阶段,造成促性腺激素释放量下降,促使类固醇水平降低,患儿机体内雌性激素水平达到正常水平[6]。不同剂量rhGH联合GnRH-a治疗ICPP患儿,可有效调节性激素水平,与李存桂等研究相一致[7]。

本文结果显示,相较于治疗前,治疗后两组患儿子宫容积、左/右侧卵巢容积及左/右侧卵巢卵泡数量均降低,差异有统计学意义(P<0.05)。但两组子宫容积、左/右侧卵巢容积及左/右侧卵巢卵泡数量无统计学差异(P>0.05),提示经高、低剂量rhGH联合GnRH-a治疗均可有效调节ICPP患儿子宫卵巢发育情况。rhGH可对卵泡生长、发育产生影响,不同剂量rhGH通过对细胞增殖、凋亡加以调控,可促进小卵泡生长,对于不同阶段的卵泡生长发育的结局产生较大影响,直至晚期卵泡期的卵泡对生长激素敏感时,促使双侧卵巢卵泡数量降低;联合GnRH-a药物经皮下注射后,最初会对垂体刺激分泌大量促性腺激素,继而影响并抑制卵巢功能,使子宫体积、卵巢体积恢复至正常水平[8]。

骨龄指数相较于骨龄年龄差等可准确反映出不同患儿的骨龄变化,骨龄指数评估预测成年身高(PAH)已经成为对ICPP女童生长失调或正常发育加以判断的重要方案,已广泛应用于性早熟患儿的早期诊断中。本文结果显示,治疗后低剂量组BAI低于高剂量组,PAH、HtSDSBA水平高于高剂量组(P<0.05),提示经低剂量rhGH联合GnRH-a治疗可有效促进ICPP患儿生长发育。在使用GnRH-a治疗过程中部分患儿会出现生长过缓情况,因该药物具有抑制性激素生成的作用,影响性激素对骨骼直接促进增殖作用,同时其还间接正性诱导生长轴以及肝脏生长激素和结合蛋白的分泌,对生长激素—IGF-1产生负面作用,影响患儿正常生长发育。在GnRH-a基础上联合使用高剂量rhGH治疗,其是由垂体前叶分泌、合成,受生长激素释放生长抑素和激素双重控制作用,可对肝脏细胞合成的IGF-1因子产生刺激作用,提高生长激素会GH的敏感度,继而促进软骨细胞增长和骨骼生长,减低骨骺闭合时间,缓解ICPP患儿骨龄进展[9]。但长时间使用高剂量rhGH加以治疗,会产生低雌激素水平现象,使抑制促性腺激素分泌作用下降,影响骨代谢,第二性征消退速度缓慢,进而难以达成改善ICPP患儿最终成年身高的目的。使用低剂量rhGH治疗可直接作用在骨骺端生长板上的软骨细胞前体,促进骨细胞分化,同时其可经生长激素—IGF-1轴对骨骼生长发育起到调控作用,生长激素与肝脏靶器官上的生长激素受体相结合,合成IGF-1,酸不稳定亚单位共同生成三元复合物,进入至机体血液循环,并结合长骨骨干末端软骨细胞上的IGF-1受体可有效促进骨细胞分裂增殖,有效抑制因GnRH-a治疗而造成的生长过慢现象,促进第二性征消退,延缓骨骼成熟,进而使患儿成年达成正常身高[10]。

综上所述,与高剂量rhGH相比,低剂量rhGH联合GnRH-a通过刺激肝脏细胞合成的IGF-1因子和抑制性激素生成对ICPP患儿治疗,可有效调节性激素水平和子宫卵巢发育情况,促进正常生长发育。