卡马西平相关抗癫痫药物治疗癫痫的研究进展

谭莎莎

天津市静海区医院神经内科二 301600

目前,全球约有 5 000 万人患有癫痫,使其成为全球最常见的神经系统疾病之一,在世界疾病负担中排名第四[1]。相关报道显示[2-4]:近80% 的癫痫患者生活在低收入和中等收入国家,其终生患病率为 5.8‰(发达国家)～15.4‰(发展中国家的农村)不等。当前,治疗癫痫的主要方法是通过药物控制症状发作,20世纪90年代,只有第一代抗癫痫药物(AEDs),即卡马西平(CBZ)、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和丙戊酸盐,通常用于局灶性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作,而乙琥胺和丙戊酸盐用于全身性发作[5]。 目前,有近 30种AED可供使用,其中新一代 AED 在耐受性方面具有优势,导致了初始AED 选择的变化趋势[6]。卡马西平是世界范围内较老的抗癫痫药物之一。临床医生已经非常熟悉其功效范围、优点和局限性,因此是最常用的 AED 之一。自20世纪90年代中期以来,出现了更新或第二代 AED,包括最近两种不同但结构相关的化合物[7]:奥卡西平 (OXC) 和醋酸艾司利卡西平 (ESL)。再加上 CBZ的不同配方和通用配方,这意味着临床医生在此类 AED 中有很多选择。本综述将比较和讨论该系列 AED 的化学结构、药理机制、剂型给药方式以及临床疗效和安全性,为今后临床医生选择卡马西平相关抗癫痫药物治疗癫痫提供参考。

1 卡马西平相关抗癫痫药物的化学结构和药理机制

2 卡马西平相关抗癫痫药物的结构衍生物种类

3 卡马西平相关抗癫痫药物的剂型及给药方式

卡马西平相关抗癫痫药物有几种可用的剂型[19],可作为立即释放制剂,包括口服混悬剂和片剂(卡马西平片),2～4次/d。 CBZ后来被配制成延长释放的12h制剂(Tegretol-XR 和卡马西平),以允许2次/d给药和更稳定的血液水平。Tegretol-XR®以片剂形式提供,必须整片吞服,不得压碎或咀嚼。卡马西平有一个原始的递送系统,并被配制成具有三种不同类型珠粒的胶囊[20-21]:立即释放、延长释放和肠溶释放。在不久的将来,可能会出现 CBZ 的静脉制剂。

在给药和滴定方面,卡马西平相关抗癫痫药物化合物之间存在显著差异[22],这可能在为特定患者选择最佳药物方面发挥重要作用。通用卡马西平、Tegretol 和 Tegretol XR 都应与食物一起服用。卡马西平被配制成具有三种不同类型珠粒的胶囊:立即释放、延长释放和肠溶释放,可以打开并洒在食物上以方便使用。 奥卡西平有片剂和口服混悬剂两种形式,可以在不考虑进餐的情况下服用。奥卡西平缓释制剂空腹,1次/d(饭前 1h或饭后 2h),并且必须整粒服用,无须压碎或咀嚼片剂。最后,醋酸艾司利卡西平也可以空腹服用,片剂可以整个服用或压碎服用。

另外在给药频率方面,因为大多数患者更喜欢服用频率较低的药物。卡马西平片是2次/d,其余药物是1次/d。 这对于依从性很重要,因为据相关文献报道[23],每天服用 2～4 次处方药的患者比每天服用1次的药物更容易漏服。醋酸艾司利卡西平和奥卡西平缓释制剂具有每天只服用1次的优点。 上述两种药物采用了一种新颖的专有缓释技术,可减慢吸收并在 24h内提供一致的血浆水平。 除了依从性之外,具有长半衰期的缓释制剂和药物还可以提高耐受性,减少峰谷波动,从而使患者达到适当的目标剂量。与 OXC 和 CBZ的2次/d相比, ESL支持1次/d给药。在美国,ESL 被配制成 200mg、400mg、600mg 和 800mg 的口服片剂。

卡马西平、奥卡西平缓释制剂和醋酸艾司利卡西平的推荐滴定剂量相似,起始剂量为400mg/d,然后每周增加 200mg。卡马西平和奥卡西平缓释制剂(600mg/d,每周增加 600mg)和醋酸艾司利卡西平(400mg/d,每周增加 400～ 600mg)的滴定速度稍快。卡马西平的维持剂量应在1 000～1 200mg/d;奥卡西平应为1 200mg/d。 对于醋酸艾司利卡西平,应以800～1 200mg/d 的维持剂量为目标。

4 卡马西平相关抗癫痫药物的临床疗效和安全性

卡马西平相关抗癫痫药物的临床疗效方面,相关研究表明[24],在第二代药物中,新旧AED的疗效没有显著差异,CBZ 类的各种化合物之间的疗效差异更小。在有或没有泛化作用的情况下,在减少部分性癫痫发作方面都具有相当的功效。 因此,实际上,疗效并不是各种AED之间的区别因素。在治疗的适应证方面,与市场上的大多数新 AED 一样,CBZ 家族的所有新成员最初都被批准作为成人部分(局灶性)癫痫的辅助治疗。例如醋酸艾司利卡西平现在被批准用于部分性癫痫发作的辅助和单一疗法治疗[25]。奥卡西平缓释片被批准用于成人和6～17岁儿童部分性癫痫发作的辅助治疗。奥卡西平片(曲莱/Trileptal)被批准用于成人和儿童的单药治疗和辅助治疗(2岁以上作为辅助治疗,4岁以上作为单药治疗)。关于癫痫以外的适应证,卡马西平、卡马西平缓释已获得 FDA 批准用于三叉神经痛。目前奥卡西平、奥卡西平缓释制剂和醋酸艾司利卡西平仅被批准用于癫痫。它们在癫痫之外是否具有与 CBZ 相似的功效,目前尚不清楚,也鲜有相关的研究报道。

卡马西平相关抗癫痫药物的安全性主要体现在用药后的副作用方面,关于卡马西平的副作用,已有多篇文献记载最常见有恶心、呕吐、头晕、嗜睡、舌头肿胀、口干以及失去平衡或协调性降低。研究表明[26], CBZ-10的活性分子11-环氧化物(由 C-10和C-11之间的双键氧化形成)似乎提供了很好的抗癫痫功效,但该结构会增加临床毒性。OXC 的开发是为了提供一种化学上与 CBZ 足够相似的化合物,以模仿其功效,提高其耐受性,降低CBZ的毒副作用。尽管如此,OXC 的常见副作用总体上与 CBZ 相似,但OXC 可显著减少皮疹等过敏反应的发生率。艾司利卡西平最常见的副作用也与 CBZ 和 OXC 相似:头晕、嗜睡、恶心、头痛、复视、呕吐、疲劳、眩晕、共济失调、视力模糊和震颤。此外,相关文献研究还表明[27],上述三种卡马西平相关抗癫痫药物一个常见的不良反应是低钠血症,在临床中均可引起患者出现不同程度的低钠血症。一项meta分析结果表明[28],与卡马西平相比,奥卡西平与更高的低钠血症发生率相关。关于甲状腺异常,没有足够证据表明甲状腺疾病在 CBZ、OXC、ESL 三种药物的使用中发生率有显著性差异。据报道,使用CBZ后会导致甲状腺功能下降;OXC 的使用与T4的降低有关,而T3或TSH没有显著变化;使用ESL可能会影响甲状腺功能指标,但不影响甲状腺功能。

对于使用卡马西平相关抗癫痫药物的严重异质性不良反应,据文献报道,卡马西平与严重的异质性不良反应有关,并有严重皮肤病学反应的临床警告,包括中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 和史蒂文斯—约翰逊综合征 (SJS),估计发生率为1.9/10 000[29-30]。此外,使用卡马西平相关抗癫痫药物也会导致部分患者出现再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症,有文献报道,通常减少使用环氧化物代谢物可以避免其中一些异质性不良反应。

综上所述,多项研究表明卡马西平相关抗癫痫药物具有相似的化学结构、药理机制,且临床疗效差异性不显著,但是不同药物种类的给药方式、给药频率和机体的耐受性方面存在有较大差异,临床医生应考虑到患者的经济承受能力,选择合适的抗癫痫药物。