非布司他联合非诺贝特治疗痛风患者的临床疗效及对炎症因子的影响

邓敏，廖黔华，陈彩霞，陈晓铤，冯程娟，郑海林，潘春桃

广东省茂名市中医院，广东茂名 525000

痛风是单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性关节病范畴[1-3]。黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XO）是尿酸生成途径中最重要的催化酶，非布司他通过抑制XO活性，减少尿酸的产生，从而降低血尿酸水平，减少痛风发作，消除痛风石[4]。但非布司他治疗痛风的疗效有限，有研究提示，即使延长非布司他治疗至5年，尿酸达标率为93%，痛风石消除比例为69%，仍有部分患者未能获得满意疗效[5]。所以，目前需要能够增强治疗痛风疗效的药物。非诺贝特有显著降低高脂血症患者血浆三酰甘油（triacylglycerol, TG）、降低血浆总胆固醇（total cholesterol, TC）及升高高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein choles‐terol, HDL-C）等调脂作用，兼具降尿酸、抗凝、促纤溶、抗动脉硬化、改善胰岛素抵抗等作用[6-8]。本研究选取2021年6月—2022年5月茂名市中医院收治的90例痛风患者为研究对象，通过非布司他联合非诺贝特治疗痛风患者的临床疗效及其对炎症因子的影响，评估非布司他联合非诺贝特的可行性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的90例痛风患者为研究对象，以随机数表法分为低剂量研究组、高剂量研究组及对照组，每组30例。对照组男28例，女2例；年龄30~52岁，平均（42.5±1.8）岁。低剂量研究组男29例，女1例；年龄31~54岁，平均（43.2±1.7）岁。高剂量研究组男28例，女2例；年龄32~53岁，平均（42.8±1.4）岁。3组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：年龄在18~70周岁；符合痛风（2015年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟痛风分类标准）的诊断标准[7]，且经饮食控制后血尿酸水平≥480 µmol/L；自愿受试并签署知情同意书。排除标准：继发性高尿酸血症者；肝功能异常，谷草转氨酶（aspartate transaminase, AST）、谷丙转氨酶（alanine transaminase, ALT）为正常值上限1.5倍以上者；估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）eGFR<30 mL/min者；血白细胞<4.0×109/L，或有其他血液系统疾病者；合并严重心肺疾病及其他研究者认为不适宜入组者；2周内使用过降尿酸治疗药物者；受试期间需合并使用影响血尿酸水平的药物者；过敏体质或对试验药物有过敏史者；孕妇、准备妊娠或哺乳期妇女。

1.3 方法

对照组、低剂量研究组和高剂量研究组，均与食物同口服非布司他（国药准字H20130058；规格：40 mg×7片×2板），其中对照组口服非布司他40 mg/次、1次/d，并口服淀粉制备的安慰剂。低剂量研究组口服非布司他40 mg/次+非诺贝特200 mg/次（国药准字H20181239；规格：0.1 g×10片×2板），1次/d。高剂量研究组口服非布司他80 mg/d+非诺贝特200 mg/次。3组均连续治疗6个月。

1.4 观察指标

疗效指标：分别于治疗前及治疗1、3、6个月检测血清尿酸水平，记录血尿酸达标率，C-反应蛋白、血沉以及视觉模拟量表（Visual Analogue Scale,VAS）评分。VAS评分：总分0~10分，0分为无痛；<3分为有轻微的疼痛，患者能忍受；4~<7分为疼痛影响睡眠，尚能忍受；7~10分为患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍。

不良事件：皮疹、血脂异常、血糖异常、白细胞减少和肝肾功能异常。

血清肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和白介素-6（interleukin-6, IL-6）水平测定方法：早晨空腹采血，使用无抗凝试管采集肘静脉血3 mL，采用流式细胞术对血清TNF-a和IL-6水平进行测定。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，组间差异比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以例数（n）和率表示，组间差异比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者临床疗效指标比较

治疗1、3、6个月，高剂量研究组、低剂量研究组的血尿酸、血沉水平均优于对照组，且高剂量研究组优于低剂量研究组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 3组患者临床疗效指标比较

2.2 3组患者不良反应发生率比较

3组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 3组患者不良反应发生率比较

2.3 3组患者治疗前后IL-6水平比较

3组的IL-6水平随着治疗时间的延长而下降，且在治疗6个月后，高剂量研究组、低剂量研究组的IL-6水平均低于对照组，且高剂量研究组低于低剂量研究组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 3组患者治疗前后IL-6水平比较[(±s)，pg/mL]

表3 3组患者治疗前后IL-6水平比较[(±s)，pg/mL]

组别对照组（n=30）低剂量研究组（n=30）高剂量研究组（n=30）F值P值治疗前8.06±3.25 7.64±3.58 8.20±3.22 0.227 0.798治疗1个月6.68±3.35 6.06±2.81 6.52±2.49 0.368 0.693治疗2个月5.58±3.26 5.10±3.51 4.94±2.65 0.333 0.718治疗3个月4.72±2.68 4.31±2.62 3.73±2.25 1.165 0.317治疗4个月4.10±2.54 3.52±2.65 3.01±2.28 1.434 0.244治疗5个月3.67±2.38 3.01±2.05 2.59±1.46 2.223 0.114治疗6个月3.47±2.35 2.65±1.84 2.20±1.56 3.290 0.042

2.4 3组患者治疗前后TNF-α水平比较

3组的TNF-α水平随着治疗时间的延长均下降，且在治疗6个月后，高剂量研究组、低剂量研究组的TNF-α水平均低于对照组，且高剂量研究组低于低剂量研究组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 3组患者治疗前后TNF-α水平比较[(±s)，pg/mL]

表4 3组患者治疗前后TNF-α水平比较[(±s)，pg/mL]

组别对照组（n=30）低剂量研究组（n=30）高剂量研究组（n=30）F值P值治疗前8.05±3.69 8.31±3.58 8.56±2.89 0.168 0.845治疗1个月6.64±3.54 6.62±2.54 6.51±2.59 0.017 0.983治疗2个月5.44±2.49 5.32±2.75 4.94±2.68 0.293 0.747治疗3个月4.61±2.46 4.08±2.58 3.80±2.42 0.820 0.444治疗4个月3.65±2.72 3.22±1.86 2.90±2.72 0.698 0.500治疗5个月3.16±2.05 2.68±1.82 2.02±2.28 2.319 0.104治疗6个月2.91±1.55 2.30±2.05 1.64±1.52 4.073 0.020

3 讨论

痛风的发病机制涉及到遗传和环境因素之间复杂的相互作用[9]，痛风的患病率在20世纪稳步上升，可能是由于人口年龄结构的变化和代谢综合征及其相关疾病的患病率增长。然而，痛风的患病率在高收入国家似乎已趋于稳定[10-11]。但目前治疗痛风的药物仍存在疗效有限的问题，部分患者接受最大剂量别嘌醇、非布司他或苯溴马隆治疗后血尿酸仍未能达标[12-13]。

高尿酸血症与痛风患者中67%合并脂代谢紊乱，非诺贝特通过对肾近端小管尿酸盐转运蛋白1、肾近端小管尿酸重吸收的抑制，从而促进肾脏尿酸排泄[14]。高尿酸血症与痛风常合并高血压、脂代谢紊乱和糖尿病等，这些疾病之间相互影响、存在因果，因此，坚持“综合治疗”的原则[15]，选择伴有降尿酸作用的药物、避免使尿酸升高的药物。以上研究提示可联合非布司他和非诺贝特治疗痛风患者。

本研究结果显示，高剂量研究组患者的血尿酸水平、血尿酸达标率、VAS评分、C-反应蛋白含量和血沉水平在治疗6个月后分别为（260.23±85.01）µmoL/L、76.67%、（34.71±8.97）分、（5.64±4.23）mg/L和（7.39±4.54）mm/h，均优于对照组（P<0.05），与段啸轩[9]学者的研究结果一致，观察组患者的血尿酸水平（260.23±85.01）µmoL/L、血尿酸达标率76.67%、VAS评分（34.71±8.97）分、C-反应蛋白含量（5.64±4.23）mg/L和血沉水平（7.39±4.54）mm/h在治疗6个月后均优于对照组的（310.01±75.35）µmoL/L、50%、（51.72±10.57）分、（9.15±3.21）mg/L、（13.21±3.15）mm/h（P<0.05）。3组患者患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组、低剂量研究组和高剂量研究组患者的炎症因子IL-6、TNFα水平随着治疗时间的延长而下降，且在治疗6个月后，高剂量研究组、低剂量研究组的IL-6、TNF-α水平均低于对照组，且高剂量研究组低于低剂量研究组（P<0.05）。分析原因为：高剂量研究组在提高疗效方面均明显优于低剂量研究组和对照组。

综上所述，在痛风的治疗过程中，高剂量非布司他联合非诺贝特有一定的优越性和发展潜力，而且患者认可度高，是一种合适的治疗方法，具有广泛的社会效益。