血清肝素结合蛋白、白介素-6、降钙素原和C-反应蛋白对2型糖尿病并发感染的预测价值

于娟，张力，彭小龙，张健，孙翠平

南京市溧水区人民医院检验科，江苏南京 211200

2型糖尿病是一种无法治愈的慢性非传染性疾病，我国成年人糖尿病患病率呈现不断升高趋势,已成为重大公共卫生问题[1]。糖尿病患者常存在不同程度的免疫缺陷，以T细胞介导的免疫反应降低为主，糖尿病患者与正常人群相比并发感染的风险会显著增加，常见感染部位为呼吸道、泌尿道、皮肤和黏膜感染等。感染后更容易发生重症，不及时抢救会直接导致死亡，因此早期诊断早期干预特别重要[2]。目前感染可通过培养、测序等方法鉴定病原体，培养鉴定虽是金标准，但耗时较长，测序在病原微生物的鉴定中可起着补充作用，但成本高昂，不能用作首选方法。病原体感染后可诱发不同程度的炎症反应，血清肝素结合蛋白（heparin binding protein, HBP）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、降钙素原（procalcitonin, PCT）、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）等均为炎性生物标志物，大量研究表明机体感染后4种标志物均显著升高[3-5]。本文拟通过回顾性研究观察2022年1—10月在南京市溧水人民医院治疗的35例2型糖尿病继发感染患者血清中HBP、IL-6、PCT、CRP水平的改变，探讨其对2型糖尿病并发感染的预测价值，为早期识别提供参考依据。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取本院治疗的2型糖尿病并发感染的患者35例为2型糖尿病感染组，年龄31~79岁，平均（61.34±11.52）岁；男17例，女18例。选择同期门诊监测的未感染的2型糖尿病患者30例为2型糖尿病非感染组，年龄33~77岁，平均（60.90±9.97）岁；男14例，女16例。同期来院健康体检者30例作为健康对照组，年龄35~78岁，平均（60.97±10.68）岁；男14例，女16例。3组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合2型糖尿病标准和感染诊断标准[6-7]。

排除标准：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）和结核病等传染性疾病，恶性肿瘤，血液系统疾病，类风湿关节炎等自身免疫性疾病患者，入组前做过手术，长期使用皮质类固醇6个月以上、使用免疫调节药物的患者，孕妇等。

1.3 方法

全血细胞计数使用希森美康2100仪器及配套试剂进行测定。血清HBP采用免疫荧光干式定量法，用HBP测定试剂盒（杭州中翰盛泰生物技术有限公司）在Jet-iStar 1000仪器中进行测定。PCT和IL-6均采用量子点荧光免疫法，在诺唯赞QDS2000仪器及配套试剂中进行测定；CRP采用免疫比浊法在贝克曼AU5800仪器及配套试剂中进行测定。

1.4 观察指标

采集患者外周血，EDTA抗凝血用于患者全血白细胞（white blood cell, WBC）、中性粒细胞（neu‐trophols, N）计数。分离胶/促凝剂管静置30 min，3 500 r/min离心15 min后，分离血清于-20℃超低温冰箱中保存，用于测定IL-6、PCT和CRP水平。蓝头枸橼酸钠抗凝管收集静脉血2 mL，2 h内离心提取上清液，-20°C储存，用于测定HBP水平。由于采样时间点没有标准化，每个时间点的患者感染状态不同并且样本数量各不相同，入院后24 h内，是大多数患者最早的可用样本，使用这段时间测量的最高HBP、IL-6、PCT和CRP值来预测诊断价值。

1.5 统计方法

采用GraphPad Prism 9统计软件分析数据。非正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，多组间进行比较时使用Kruskal-WallisH检验进行分析，两组进行比较时使用Mann-Whitney检验。计数资料用例（n）和率表示。分析HBP、IL-6、PCT和CRP对2型糖尿病并发感染的预测效能，使用受试者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线和曲线下面积（area under the curve, AUC）进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者WBC、N、HBP、IL-6、PCT和CRP水平比较

2型糖尿病感染组WBC、N、HBP、IL-6、PCT和CRP明显高于2型糖尿病未感染组和健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05），2型糖尿病非感染组与健康对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 3组患者WBC、N%、HBP、IL-6、PCT和CRP水平比较[M（P25，P75）]

2.2 HBP、IL-6、PCT和CRP的诊断价值

以2型糖尿病未感染组和健康对照组HBP、IL-6、PCT和CRP为阴性标本，以2型糖尿病感染组HBP、IL-6、PCT和CRP为阳性标本，绘制各指标及联合诊断的ROC曲线，结果显示单一指标IL-6的AUC最大，其次是HBP、PCT，CRP最小，联合诊断的AUC最大，较各单一检测高，见表2，图1。

图1 HBP、IL-6、PCT、CRP诊断2型糖尿病并发感染的ROC曲线

表2 ROC分析结果

3 讨论

糖尿病是一种内分泌紊乱导致的代谢性疾病，血糖水平控制不佳，各部位更易发生急慢性感染。感染的危害极大，可导致儿茶酚胺等激素增加，释放大量细胞因子，干扰正常的胰岛素信号转导，进一步加剧胰岛素抵抗，还会进一步减少组织灌注[8]。因此糖尿病患者感染的早期诊断和干预就显得尤其重要。

本研究选择35例2型糖尿病感染患者作为2型糖尿病感染组，同期30例2型糖尿病未感染者作为2型糖尿病非感染组，用以排除2型糖尿病疾病本身对研究指标的影响，并且选择30例健康体检者作为健康对照组。分别检测3组炎症因子HBP、CRP、PCT和IL-6的表达水平，发现2型糖尿病感染组4种炎症因子水平均较其他两组显著升高（P<0.05），另外两组之间差异无统计学意义（P>0.05）。用ROC曲线分析4种指标的诊断价值，发现IL-6诊断AUC为0.90，HBP诊断AUC为0.85，PCT诊断AUC为0.84，CRP诊断AUC为0.71；4种联合诊断AUC为0.97，均较各单一指标高，诊断效能最高，能为临床诊断提供更准确的参考价值。王伟等[9]用ROC曲线分析肺癌患者术后肺部细菌感染者血清HBP、CRP和PCT联合预测肺部细菌感染的AUC为0.85，显著高于各单一指标。付明月等[10]用血清IL-6、HBP、PCT联合检测可提高急性胰腺炎合并腹腔感染早期预测的灵敏度，3项指标AUC分别为0.777、0.739、0.765，联合检测时AUC提升至0.969。张春玲等[11]发现血清PCT、HBP、IL‐6联合SOFA评分分别对重症肺炎患者预后评估的诊断价值AUC分别为0.723，0.749，0.632，0.774，联合诊断AUC提高至0.915。本研究与以上文献报道相符。

本研究发现HBP、CRP、PCT和IL-6 4个指标中IL-6的诊断效能最高，其次是HBP和PCT，CRP的诊断效能相对其他3种指标低。因为在炎症的初级阶段，IL-6可由局部感染部位的单核巨噬细胞和T细胞产生合成，通过血流进入肝脏，向全身发出警告信号，随后迅速诱导广泛的急性期蛋白产生，如CRP、血清淀粉样蛋白a、纤维蛋白原、结合珠蛋白和a1抗胸腺胰蛋白酶，从而放大炎症反应[12-13]。HBP源自多核中性粒细胞家族的丝氨酸蛋白酶成员，在中性粒细胞中重构，各种细菌结构、细胞因子、炎症因子和趋化因子刺激后可迅速释放。HBP在感染和炎症反应中发挥多功能介质的作用，HBP可作为巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞的化学引诱剂，将更多白细胞带到感染部位，增强单核细胞的活化和巨噬细胞的吞噬能力，HBP也是血管渗漏和水肿形成的强大诱导剂[14-15]。PCT主要由甲状旁腺C细胞分泌，在感染阶段由单核细胞和巨噬细胞分泌，血清浓度水平升高程度与微生物入侵的严重程度相关，PCT可鉴别细菌或病毒感染，可作为评价细菌感染严重程度的指标[16]。 以上3种指标均能在感染发生的初级阶段迅速升高，CRP由肝细胞合成，可以激活、补充和促进粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用，机体处于应急状态下会有不同程度的升高，相比其他3个指标特异性低。

顾国忠等[17]发现PCT对血流感染的诊断较高，对细菌类型诊断具有指导价值，IL-6和IL-10显著升高提示患者预后较差。Cai R等[18]研究发现，血浆HBP和PCT浓度在病毒性CAP患者中低于细菌和真菌CAP患者，2种炎症标记物联合检测可区分细菌、真菌和病毒CAP。本研究的局限性在于小样本单中心研究，病例数不够，不能进行病原种类与4个指标的相关性。下一步做到大样本调查，区分病原菌的种类与各炎症指标的相关关系，进一步探讨血清HBP、IL-6、CRP和PCT在2型糖尿病患者不同感染时间点的评估价值。

综上所述，血清HBP、IL-6、CRP和PCT联合检测对于预测2型糖尿病并发感染的早期诊断具有较高效能，可为临床患者的诊断和治疗提供依据。