微反应器中2-氨基-5-硝基吡啶合成的连续流工艺研究

涂亚辉, 钟佳琪, 邢泽铭

(上海化工研究院有限公司,上海 200062)

0 前言

芳烃硝化反应被广泛应用于化工行业生产领域,因此关于芳烃硝化工艺的研究和应用也越来越受到重视[1]。目前,化工行业中芳烃硝化工艺普遍采用硝-硫混酸法,然而采用该方法时芳烃硝化反应放热量大,放热剧烈,很容易造成反应体系的温度升高、压力上升,造成冲料及爆炸的危险。在反应过程中,传质和传热是影响芳烃硝化反应的重要因素。

微通道反应器是一种新型、微型化的连续流动的管道式反应器,其特征尺寸一般为10～1 000 μm。微通道反应器中包含众多的微型通道,流体能够以特定的物理状态在反应器中组合流动,因此可以实现很高的产量。与常规反应器相比,微通道反应器具有强传热传质、无“放大效应”、安全性高和可操作性强等优点,这使得该技术在相关硝化反应的学术研究及工业生产等方面被广泛关注[2-6]。

本研究的目标产物2-氨基-5-硝基吡啶在农药、医药工业中均有重要应用,可用于合成抗生素类药物,同时可作为重要的中间体用于合成多种酶、多肽、激素抑制剂等。针对2-氨基-5-硝基吡啶的合成路线主要有2种:一是以2-氨基吡啶为原料,将发烟硝酸或者硝-硫混酸作为硝化剂进行硝化反应[7-8];二是以2-氨基吡啶为原料,经氨基N-硝化、酸性重排得到目标产物[9]。以上反应均为2-氨基吡啶硝化的传统釜式反应,一旦发生反应,其放热强烈,如果控制不当,很容易造成反应体系的温度升高、压力上升,有可能造成冲料及爆炸的危险,而且反应操作复杂,反应时间长,对环境不友好。

笔者利用微通道反应器超强的传质和传热能力,以2-氨基吡啶为原料、硝-硫混酸体系为硝化剂,在微反应器中进行2-氨基吡啶硝化的连续流工艺研究,通过对实验条件进行优化,获得了较好的微反应器连续流合成方案,制备出2-氨基-5-硝基吡啶,并对产品结构进行核磁共振氢谱(1H NMR)和红外光谱(IR)表征。

1 实验部分

1.1 主要试剂

2-氨基吡啶,98%(质量分数),阿拉丁试剂(上海)有限公司;

发烟硝酸(质量分数为98%)、硫酸、氢氧化钠、二氯乙烷,分析纯(AR),国药集团化学试剂有限公司。

1.2 主要设备及仪器

加热磁力搅拌器,C-MAG HS,德国IKA公司;

高效液相色谱仪,LC2030C,日本岛津株式会社;

核磁共振光谱仪,JNM-ECZ500,日本电子株式会社;

高压输液平流泵,100 mL系列哈氏材料,上海三为科学仪器有限公司;

微通道反应器,板块体积为 8.2 mL,杭州沈氏节能科技股份有限公司;

制冷加热一体机,HS-4HL-5W-2T,江苏海思温控设备有限公司;

傅立叶红外光谱分析仪,Spectrum Two,美国铂金埃尔默有限公司。

1.3 合成路线

以2-氨基吡啶、发烟硝酸和浓硫酸为原料,经高压输液平流泵进入微通道反应器混合后发生硝化反应,合成目标产品为2-氨基-5-硝基吡啶,合成路线见图1。

图1 2-氨基-5-硝基吡啶合成路线

1.4 微反应体系构建

以哈氏合金材质的微通道反应器板块为核心组件,选用高压恒流泵(耐酸型)、聚四氟乙烯(PTFE)管线、高低温换热器等进行2-氨基吡啶硝化微反应体系的构建(见图2)。将2-氨基吡啶溶解于浓硫酸中,待全部溶解后将其配制成2-氨基吡啶硫酸溶液并作为溶液A,将发烟硝酸和浓硫酸配制成溶液B。原料液由高压恒流泵泵入微通道反应板块,反应温度由高低温换热器调节,对经过后处理的硝化反应液进行相应的检测分析。

图2 2-氨基吡啶硝化微反应体系

1.5 2-氨基-5-硝基吡啶的合成

在搅拌状态下,控制温度低于10 ℃,将2-氨基吡啶(18.8 g,0.20 mol)加入到浓硫酸(75.4 mL,1.40 mol)中,待2-氨基吡啶全部溶解后,将其配制成2-氨基吡啶硫酸溶液并作为流动相A。发烟硝酸与浓硫酸的体积比为1∶2,将其配制成混酸作为流动相B。开始反应前,先在微反应体系中通入混酸流动相B,除去反应体系中的水分及空气;之后开启原料进料泵,流动相A和B由高压输液平流泵传输至哈氏合金板块(持液体积为8.2 mL),反应温度为35 ℃,反应停留时间(即盘管中的反应时间)为60 s;流出液进入内含碎冰的接收瓶,用氢氧化钠水溶液调节pH、抽滤,用稀盐酸水溶液洗滤饼、抽滤,得到黄棕色粗品,高效液相色谱(HPLC)收率(以2-氨基吡啶计)为86.5%。

2 结果与讨论

2.1 反应温度对2-氨基-5-硝基吡啶收率的影响

微通道板块具有较好的传热能力,对温度可精确中控,通过改变反应温度来研究温度对2-氨基吡啶硝化微通道连续流反应的影响(见表1)。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶计。反应条件为:停留时间为60 s,发烟硝酸与浓硫酸的体积比为1∶2,2-氨基吡啶与浓硫酸物质的量比为1∶7,2-氨基吡啶与发烟硝酸物质的量比为1∶1.15。

表1 反应温度对2-氨基-5-硝基吡啶收率的影响

由表1可以看出:随着温度升高,2-氨基-5-硝基吡啶的收率显著提升。这是因为在一定温度范围内,升高温度可以加快反应原料的分子扩散速率,进一步提高反应速率;但温度进一步升高可能会导致过度硝化等副反应的出现,同时导致硝酸分解,不利于硝化反应的进行。因此,此微反应体系中的最佳温度为35 ℃。

2.2 停留时间对2-氨基-5-硝基吡啶收率的影响

通过调节液体的体积流速可以改变连续流硝化反应的停留时间。停留时间对2-氨基-5-硝基吡啶收率的影响见表2。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶计。反应条件为:反应温度为35 ℃,发烟硝酸与浓硫酸的体积比为1∶2,2-氨基吡啶与浓硫酸物质的量比为1∶7,2-氨基吡啶与发烟硝酸物质的量比为1∶1.15。

表2 停留时间对2-氨基-5-硝基吡啶收率的影响

由表2可以看出:随着停留时间的缩短,2-氨基-5-硝基吡啶的收率逐渐提高。这是因为增大反应体系的流速、缩短停留时间会增强反应原料之间的混合,提高传质效率,但进一步增大体系流速,会使反应体系在微反应板块中的停留时间变短,影响反应效果。因此,选择停留时间60 s为微通道连续流2-氨基吡啶硝化工艺的最佳停留时间。

2.3 2-氨基吡啶与硝酸的物质的量比对收率的影响

2-氨基吡啶与硝酸的物质的量比对2-氨基-5-硝基吡啶收率的影响见表3。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶计。反应条件为:反应温度为35 ℃,反应的停留时间为60 s,发烟硝酸与浓硫酸的体积比为1∶2,2-氨基吡啶和浓硫酸物质的量比为1∶7。

表3 2-氨基吡啶与硝酸的物质的量比对2-氨基-5-硝基吡啶收率的影响

随着硝酸含量的增加,反应的收率先逐渐提高。这是因为芳烃类硝化反应的机理为反应过程中产生的硝酰阳离子与2-氨基吡啶进行反应。当发烟硝酸用量小时,2-氨基吡啶硝化反应不完全;当硝酸用量多时,会出现过硝化等副反应,导致其收率下降。因此,选择2-氨基吡啶与硝酸的物质的量比为1∶1.15作为微通道连续流2-氨基吡啶硝化工艺的最佳反应原料物质的量比。

2.4 混酸中硝酸与硫酸体积比对2-氨基-5-硝基吡啶收率的影响

在硝化反应过程中,反应体系中的含水量对反应至关重要,硝化体系的脱水能力是影响硝化反应的重要因素之一。混酸中硝酸与硫酸的体积比对2-氨基吡啶硝化反应的影响见表4。其中,HPLC收率以2-氨基吡啶计。反应条件为:反应温度为35 ℃,反应的停留时间为60 s,2-氨基吡啶与浓硫酸物质的量比为1∶7,2-氨基吡啶与发烟硝酸物质的量比为1∶1.15。

表4 硝酸-硫酸体积比对2-氨基-5-硝基吡啶收率的影响

由于质量分数为64%的硝酸含水量较高,前期优化过程中使用该硝酸时,其混酸脱水能力差,反应效果不好,后期统一选用发烟硝酸进行优化实验。由表4可知,增加发烟硝酸含量,目标产物2-氨基-5-硝基吡啶的收率随之提高,发烟硝酸与硫酸的体积比为1∶2时收率达到最高。这是因为硝酸的含量增加使得硝酰阳离子含量增加,反应速率进一步提高。然而,继续增加硝酸用量也会导致反应体系中含水量增加,硝化能力降低,使得产物收率降低。因此,选择硝酸与硫酸的体积比为1∶2。

2.5 不同反应器下2-氨基吡啶硝化反应对比

常规反应器与微通道反应器内2-氨基吡啶硝化反应对比见表5。

表5 不同反应器内2-氨基吡啶硝化反应对比

常规反应器以250 mL玻璃烧瓶为例。利用微反应器进行2-氨基吡啶的硝化反应,与常规反应器相比,由于微通道反应器强传质传热的特性,使得反应底物和硝化剂在微反应器内分布均匀,且两者充分接触,目标产物2-氨基-5-硝基吡啶的合成更为高效。

2.6 产物结构表征

1H NMR (500 MHz,氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)),化学位移δ:8.86 (单峰(s),1H,C(6)H),8.15 (s,1H,C(4)H),7.58 (s,2H,NH2),6.52 (s,1H,C(3)H)。

3 结语

(1) 通过研究工艺温度、反应原料物质的量比、停留时间等因素对该硝化反应的影响,确定微通道反应器中2-氨基-5-硝基吡啶合成的最佳工艺优化方案如下:反应温度为35 ℃,发烟硝酸与2-氨基吡啶物质的量比为1.15∶1,反应停留时间为60 s,硝-硫混酸中硝酸与硫酸体积比为1∶2,2-氨基-5-硝基吡啶收率为86.5%。

(2) 构建2-氨基吡啶硝化的微通道反应体系,利用其超强的传质与传热能力,在微反应器中研究采用2-氨基吡啶硝化合成2-氨基-5-硝基吡啶的合成工艺。与常规反应器相比,利用微反应器进行2-氨基吡啶的硝化反应可以缩短反应时间,提高反应收率,进而提高硝化反应的本质安全性。