雌激素和雌激素受体在牙周及根尖周炎症中骨代谢的研究进展

姜明露 王 晶 崔彩云

滨州医学院附属医院口腔内科，山东滨州 256600

雌激素是由雌性动物的卵巢和胎盘分泌产生的类固醇激素，包括雌酮、17β-雌二醇和雌三醇，其中，17β-雌二醇的生物活性最强，临床应用相对较多。2020 年围绝经期和绝经后妇女骨质疏松防治专家共识指出，绝经激素治疗（hormone therapy，HT）可以预防围绝经期和绝经早期妇女骨丢失，增加或维持妇女的骨密度[1]。雌激素与雌激素受体（estrogen receptor，ER）特异性结合形成激素-受体复合物促进成骨细胞的增殖、分化和抑制破骨细胞的活性、生成，亦可通过ER 相关信号转导途径参与骨代谢[2]。ER 存在于靶器官细胞的细胞膜、细胞质或细胞核，有经典核受体和膜性受体两种，经典核受体包括ERα 和ERβ。ERα 和ERβ 与雌激素结合形成受体-配体复合物，变构后进入细胞核与特异的DNA 序列结合，并通过调控Wnt、PI3K/Akt、RANKL/RANK/OPG 和Notch 等信号通路调控骨细胞分化和成熟[2]。骨炎症性疾病时雌激素通过ERα 直接调控破骨细胞诱导炎性骨吸收，雌激素还促进成骨细胞分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-1、IL-6 等诱导单核破骨细胞分化为较强骨吸收能力的多核破骨细胞，对破骨细胞和骨丢失发挥作用[3]。植物雌激素其功能和结构类似于动物雌激素，是一种天然的雌激素类似物，与人体内ER 低亲和度结合发挥相应的弱雌激素效应[4]。牙周和根尖周炎等口腔疾病常伴有牙槽骨的破坏，雌激素缺乏导致牙周炎和根尖周炎中牙槽骨吸收破坏和炎症加重，本文旨在将雌激素对牙周和根尖周炎症中相关骨代谢及相关牙源性干细胞成骨方向分化的相关研究进行综述，以期为雌激素通过ER 作用于牙周及根尖周炎中骨修复再生提供研究基础。

1 雌激素和ER参与牙周炎中骨代谢

牙周炎（periodontitis）是侵犯牙龈和牙周组织的慢性炎症，主要特征为牙周袋的形成及袋壁的炎症，牙槽骨吸收和牙齿逐渐松动，是成年人牙齿丧失的主要原因。牙周炎时细菌及其产物如脂多糖触发中性粒细胞和单核/巨噬细胞等细胞分泌细胞因子TNF-α 和IL-1β 等刺激T 细胞和B 细胞的免疫反应，通过表达NF-κB 配体受体激活因子（NF-κB ligand receptor activator，RANKL）促进牙槽骨丢失[5]。绝经后妇女体内雌二醇水平由5 pg/ml 急剧下降至3 pg/ml，并维持在这一水平，低水平雌激素在牙周炎中会促进牙槽骨丢失，绝经后雌激素缺乏促进T细胞产生TNF-α 和RANKL，增加破骨细胞产生，促进成骨细胞凋亡，抗破骨细胞凋亡[5]，导致雌激素缺乏妇女牙周炎牙槽骨吸收程度加重[6]。雌激素缺乏通过ERα 可直接或间接地导致骨形成减少和骨吸收增加，打破原有的骨形成-吸收平衡，引起牙周骨组织的改建失衡，影响炎性诱导的牙槽骨改建[7]。

临床及动物实验模型中观察到雌激素缺乏导致牙周炎牙槽骨吸收破坏程度加重。未经激素替代疗法治疗的患有中度慢性牙周炎和更年期的患者血清中雌激素水平降低，同时伴有牙周袋探诊深度加深和炎性因子表达增加[8]；去卵巢骨质疏松大鼠模型实验性牙周炎中雌激素缺乏会导致根分叉区牙槽骨缺失和骨小梁面积减少，加重牙周炎导致的骨质破坏[9-11]。雌激素缺乏导致的牙槽骨吸收加重机制仍不明确，但补充雌激素类似物植物激素和治疗骨质疏松的药物能够抑制雌激素缺乏导致的牙槽骨吸收。植物雌激素白藜芦醇（10 mg/kg）通过下调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶水平调节雌激素缺乏牙周炎大鼠的牙槽骨丢失[10]。在人牙周膜细胞中植物雌激素补骨脂素（12.5 μg/ml）与ERα 的结合抑制NF-κB 信号通路抑制脂多糖刺激细胞产生炎症因子表达。去卵巢骨质疏松大鼠模型实验性牙周炎中治疗骨质疏松的药物雷奈酸锶[625 mg/（kg·d）]可改善雌激素缺乏导致的牙槽骨破坏[12]；氯化锂（150 mg/kg）可降低雌激素缺乏导致的根分叉区牙槽骨缺失，促进骨小梁面积增大，牙槽骨标志物过表达[11]。

上述研究均采用去卵巢法构建雌激素缺乏模型，验证雌激素缺乏会加重牙周炎牙槽骨吸收，由于雌二醇生物活性强、临床应用广，可通过检测雌二醇的含量确定雌激素浓度的变化。适宜浓度的雌二醇、植物类雌激素药物（如白藜芦醇、补骨脂素等）和治疗骨质疏松药物（如雷奈酸锶、氯化锂）均可降低雌激素缺乏导致的牙槽骨吸收。雌激素缺乏时其他性激素（如睾酮和卵泡雌激素）也参与牙周炎的骨代谢。体外睾酮通过激活雄激素和ER 促进牙龈成纤维细胞增殖和迁移[13]；去卵巢骨质疏松大鼠模型实验性牙周炎中睾酮显著增加炎症细胞数量，降低炎症因子表达[14]。卵泡雌激素促进人牙周膜细胞和脂多糖诱导后细胞中炎症因子表达和分泌，加重牙槽骨丢失[15]。此外，牙周炎的牙槽骨破坏与骨量和骨密度密切相关，牙周炎易感性和牙周炎的病程存在显著的个体差异，ER 基因多态性可能与牙周炎的易感性相关，研究为探索牙周炎的发病机制及制订牙周炎防治措施提供理论依据[16]。

2 雌激素和ER参与根尖周炎中骨代谢

根尖周炎（periapical periodontitis）是牙齿根尖周组织发生的细菌感染性、炎症性疾病，多继发于细菌感染的根管，病理表现主要是根尖周骨质的炎症性吸收。低雌激素状态会加重根尖周炎的炎症状态和细胞外基质组分的降解。老年妇女患者绝经后雌激素生理水平下降，绝经后患者感染根尖组织中和去卵巢骨质疏松大鼠模型实验性根尖周炎中，其根尖周组织感染区中NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路参与雌激素介导的根尖周炎和骨丢失[17]。有研究报道根管治疗后根尖牙周炎患者ER 的基因多态性与持续性根尖周炎无关[18]，但ER 基因多态性与根尖周炎的相关性需要更多的基因多态性调查，为根尖周炎患者进行个性化治疗提供依据。雌激素和ER 与根尖周炎中骨代谢的相关研究尚少，雌激素的用量尚不明确，有待进一步研究。

3 雌激素和ER促进牙源性干细胞成骨方向分化

牙源性干细胞是具有间充质干细胞性能的产后干细胞群，具有自我更新和多向分化潜能，雌激素可以通过激活相关信号通路促进牙源性干细胞的成骨方向分化。牙周膜干细胞的细胞膜上含有ERα 和ERβ，去卵巢大鼠的牙周膜干细胞中ERα 和ERβ 的表达水平显著降低[19-20]。绝经后妇女牙周病的发病率增加，牙槽骨吸收程度更加严重，说明雌激素活性的降低导致牙槽骨中骨吸收活动加快，雌激素缺乏通过ER 损伤牙周膜干细胞的成牙和成骨分化能力[19]。雌激素与牙周膜干细胞的细胞膜ERα 和ERβ 结合后刺激雌激素应答元件，调控细胞内的信号表达，促进牙周膜干细胞细胞增殖和成骨方向分化，使牙周膜纤维修复并重新黏附在新生的牙骨质和重建的牙槽骨中[21-22]。雌二醇通过Wnt/β-catenin、非经典Wnt/Ca2+信号通路和10-7mol/L 17β-雌二醇联合机械张力通过Akt 信号通路促进牙周膜干细胞成骨方向分化[23-25]。植物类雌激素药依普黄酮、黄酮类化合物芦丁通过激活GPR30 介导的PI3K/Akt 信号通路促进牙周膜干细胞的增殖和成骨分化[26-27]。17β-雌二醇促进牙髓干细胞、牙周膜干细胞、牙囊干细胞、根尖牙乳头干细胞和牙周膜干细胞的成骨和成牙分化方向分化，并且牙髓干细胞比其他细胞具有更高的成牙和成骨方向分化能力[28]，适宜浓度（10-7mol/L）的17β-雌二醇促进根尖牙乳头干细胞和牙髓干细胞增殖[29-30]。

4 结论与展望

综上所述，雌激素缺乏会加重牙周炎和根尖周炎中牙槽骨吸收，雌激素及雌激素类似物可直接与骨组织中的ER 结合，发挥调节骨代谢功能，但雌激素缺乏导致的牙周及根尖周炎中牙槽骨吸收加重的机制仍不明确，尤其是有关雌激素及ER 与根尖周炎中骨代谢的研究较少。由于雌二醇的生物活性强、临床应用广泛，目前多采用17β-雌二醇进行试验研究。补充雌激素类似物植物激素和治疗骨质疏松的药物能够抑制雌激素缺乏导致的牙槽骨吸收，可能成为未来治疗牙周及根尖周炎的新的治疗策略。ER 基因多态性可能与牙周炎易感性相关，但与持续性根尖周炎无关，目前相关研究较少，需要进一步丰富研究结果。体外适宜浓度的雌激素可通过ER 促进牙源性干细胞的成骨方向分化，但作用机制尚不明确，进一步体内外验证雌激素是否通过ER 促进牙源性干细胞成骨分化、促进牙周及根尖周炎症骨质缺损修复的试验具有一定的研究价值。应用雌激素及植物雌激素可能成为未来牙周及根尖周炎症骨质缺损修复新的治疗思路。