维生素D缺乏对育龄期妇女影响的研究进展

柳婷婷 孙晓彤 李晶晶 李振英 张一凡 苏 妍

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省人民医院产科，甘肃兰州 730013

育龄期疾病是指发生在15 ～50 岁的多种妇科疾病，多囊卵巢综合征、妇科炎性疾病和妊娠期并发症较为多见，育龄期疾病的发生与多种因素有关。维生素D 在机体中主要经肝肾和骨骼代谢参与血液中钙磷稳态的调节外，也参与细胞增生分化、激素和免疫调节。相关研究发现，维生素受体在免疫细胞中均有表达[1]。维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）在体内有广泛的生物学效应，参与多种细胞代谢和功能调节[2]。VDR 不仅在肿瘤的预防、骨代谢、糖尿病方面发挥生物学效应，且在免疫调节等方面具有其独特的作用[3]。其缺乏会引起多种育龄期疾病的发生，关于育龄期妇女适量维生素D 补充与妇科疾病的预防进行综述。

1 维生素D参与代谢

维生素 D 被发现可以影响免疫功能，主要是因为其内源性产生1，25（OH）2D3可以增加抗菌肽的释放，从而增强巨噬细胞的抗细菌、抗病毒的能力。1，25（OH）2D3称为活性维生素 D 或激素型维生素D，在机体防御、炎症反应变化、免疫调节等相关病理生理过程中起重要作用。1，25（OH）2D3具有生物活性，可影响人体免疫功能，减少炎性细胞因子过度表达，而增强巨噬细胞氧化爆发能力，并刺激中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞等表达[4]。

2 维生素D与育龄期疾病

2.1 维生素D与多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）

PCOS 是指发生在以育龄期妇女为主的一类人群，主要的临床表现以高雄激素血症，持续性无排卵，月经异常和胰岛素抵抗为主的一种与内分泌代谢有关的妇科疾病。有研究发现，维生素D 的缺乏与PCOS 的发生存在一定相关性[5]。有研究表明，维生素D 缺乏与PCOS 发生存在一定的关联[6]，主要是由于维生素D 缺乏会引起血清雄激素、抗米勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、卵泡生成、月经周期和胰岛素代谢水平的改变[7]。有动物实验研究表明，在小鼠的子宫内膜、输卵管和卵泡中检测到了VDR 的存在[8]。VDR 能促进脱氢表雄酮磺基转移酶的转移和内源性羟基类固醇的磺基结合，可使子宫内膜呈现周期性的变化。还有动物实验研究表明，1，25（OH）2D3可用于诱导孕酮、雌二醇、雌酮产生的体外诱导，也可调节子宫内膜、胎盘催乳激素和人绒毛膜促性腺激素的表达和分泌[9]。有研究发现，体内非生理量的维生素D 在一定程度上可刺激胰岛素受体的表达，胰岛素敏感性受维生素D 的调控，维生素D 缺乏也可使胰岛素的敏感性降低[10]。还有动物实验表明，维生素D 缺乏会使血清AMH 激素减少和子宫内膜变薄[11]。因此，维生素D 缺乏是引起PCOS 患者月经异常、持续性无排卵和高雄激素血症的一个主要内分泌紊乱表现。PCOS 是育龄期妇女常见的疾病，其主要因为内分泌激素紊乱，导致的以高雄激素血症为临床表现的一种疾病，卵巢正常的发挥功能是产生卵子和女性特征得以维持的关键，当卵巢功能紊乱，会导致激素分泌紊乱，排卵异常和肥胖的发生，从而产生胰岛素抵抗，使PCOS 患者出现肥胖等症状。因此，生理量的维生素D 可有助于减轻多囊卵巢综合征的临床症状，从而降低多囊卵巢综合征带来的不良结局。

2.2 维生素D与细菌性阴道炎（bacterial vaginitis，BV）

BV 是主要由于菌群失调而引起的阴道分泌物增多伴瘙痒为主要临床表现的一组妇科疾病。维生素D 的缺乏可使BV 的发病率增加[12]。阴道内主要以弱酸性环境为主的原因是有乳酸杆菌的存在，BV 的发生主要由于乳酸杆菌的缺乏和其他微生物菌群如大肠杆菌的增加而引起菌群失调所致的疾病[13]。维生素D 也参与免疫调节，其在体内的活性主要以1，25（OH）2D3的形式存在，1，25（OH）2D3是免疫系统的调节剂中的一种[14]。环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）可在1，25（OH）2D3的刺激下表达，而cAMP 又存在于中性粒细胞中，在树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞和上皮细胞中被表达且具有很强的抗菌活性[15]。维生素D 缺乏会使机体上皮组织抵抗外界侵袭的能力变差。有研究表明，维生素D 缺乏会使巨噬细胞清除大肠杆菌的能力降低[16]。阴道大肠杆菌和乳酸杆菌还有其他菌群的平衡，是人体得以健康的主要因素，而阴道菌群失调是阴道炎发生的一个主要因素，妊娠期妇女BV 的发生可在一定程度上加重早产的发生，维生素D 也参与免疫反应，并可使多种免疫细胞具有生理活性[17]。因此，生理量的维生素D 可以维持菌群的平衡，因此，维生素D 缺乏会是BV 发生的一个主要因素。补充维生素D 有利于预防妇科疾病。

2.3 维生素D与早产

早产是指妊娠27 ～37 周分娩，其多由感染引起。维生素D 是一种免疫调节因子，与抑菌肽的产生有关[18]。有研究发现，维生素D 缺乏可引起早产的发生[19]。抑菌肽有很强的杀菌活性，可以降低感染的发生，从而降低早产发生率。有研究发现，维生素D 也可调节子宫内膜、促进胎盘催乳素（prolactin，PRL）和人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的表达和分泌。早产的发生是多病因的，但主要与妊娠期的感染有密切的联系，早产儿的病死率和致残率极高，生理量hCG 是雌、孕激素正常释放的关键，正常生理量的孕激素可以使宫颈黏液变得黏稠，避免阴道细菌的上行性感染，抑菌肽也有很强的杀菌活性，生理量的抑菌肽可以清除一般侵袭力的细菌，使得宫腔保持处于一个无菌的环境，而维生素D 在一定程度上又参与了抑菌肽和hCG 的生成，因此，生理量的维生素D 在维持菌群平衡，防止阴道菌群逆行性感染，进而保持宫腔处于一个无菌环境的情况下发挥了重要的作用。若维生素D 缺乏，不仅会使机体抵抗侵袭性细菌的能力下降，又会使宫颈分泌变得稀薄，宫颈黏液栓变少，使阴道细菌上行性感染的概率升高。因此，在妊娠期间适当的补充维生素D 可有助于预防早产的发生。

2.4 维生素D与妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）

GDM 是在妊娠过程中母体血糖代谢障碍，以血糖升高，尿糖升高、巨大儿、羊水过多为临床表现的一种妊娠合并疾病，其发病机制不明，妊娠期母儿对于高血糖的生理环境是不耐受的，可对母儿造成严重的身体功能损伤，有研究表明，维生素D 不足会使GDM 的发病风险升高[20]。肝脏代谢、胰岛功能、血钙水平均可受维生素D 水平的调控。此外，当摄入过量的葡萄糖时，由于维生素D 缺乏，可能会导致肝脏代谢异常，葡萄糖会以脂肪的形式贮存起来，而过多肝脏脂质的堆积可诱发炎症和肝脏胰岛素抵抗[21]。有体外实验表明，维生素D 可直接促进单纯CD4+T 细胞发育为辅助性T 细胞。辅助性T 细胞分泌可促进促炎因子白细胞介素-6（interleukin -6，IL-6）的释放，IL-6 可诱导糖异生，会导致高血糖和高胰岛素血症[22]。与正常血糖孕妇相比，GDM 孕妇继发子痫前期的风险明显增加，长期处于高血糖的病理环境中可使胎儿体重增长过快，增加难产和早产的风险，维生素D 又被认为可以通过抑制IL-6 的释放，减少胰岛素抵抗，来间接调节血糖水平。因此，妊娠期妇女补充生理量的维生素D 可在很大程度上减少GDM 的发生。

2.5 维生素D与产后抑郁（postpartum depression，PPD）

PPD 是指产妇既往精神状态佳，无精神障碍病史的情况下，发生在产后6 周内，主要以不良情绪如抑郁、悲伤、压抑、哭泣、易激惹、焦躁、失眠等症状为临床表现的疾病，患者甚至会出现产生幻觉、自杀、伤害婴儿行为等精神异常的心理疾患，其发病可能为生物-心理-社会三方面因素综合作用的结果。维生素D 缺乏可使PPD 发生率增加[23]。有研究发现，抑郁症的发生与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、交感-肾上腺系统过度活动和炎症因子水平升高有关[24]。炎症因子增加可以增加抑郁的发生风险，而维生素D 又是一种免疫调节因子，其可以下调炎症介质。因此，维生素D 也可直接影响神经调节活性，作为一种神经活性激素，其不足会使神经递质改变，使抑郁症的发病率增加。也有学者假设，维生素D 调节导致抑郁症状主要与神经元钙离子（Ca2+）的水平相关，维生素D缺乏可能会导致神经元Ca2+增加，维生素D 在神经免疫调节和神经可塑性中发挥着作用[25]。神经递质释放和传递过程中，Ca2+发挥着重要的作用，维生素D缺乏，炎症因子释放不能得以抑制，会使交感-肾上腺系统过度刺激，使神经末梢冲动过度发放，Ca2+释放增多，神经冲动传递加快，进而可直接影响情绪，从而增加抑郁症发病风险。因此，妊娠期妇女补充适量维生素D，有利于降低PPD 的发生风险。

2.6 维生素D与子痫前期

子痫是一种多病因疾病，其发病主要与血管内皮细胞损伤有关，主要以妊娠中后期蛋白尿，高血压为临床表现的妊娠疾病，子痫可诱发多种不良妊娠结局，在妊娠过程中控制子痫的发生，有利于控制不良妊娠结局发生。有研究表明，子痫前期发生主要是由于缺氧引起炎症介质释放导致血管内皮损伤[26]。而维生素D 又作为免疫调节因子中的一种，其可控制炎症因子释放，来减轻炎症反应。另一方面维生素D 也是维持钙稳态的关键，血压稳定受钙稳态的调节[27]。此外，维生素D 也是合成肾素血管紧张素的一种抑制剂，研究表明，血清中1，25（OH）2D3的水平与高血压患者的血压以及原发性高血压患者的肾素活性之间呈负相关[28]。可以调节肾素血管紧张素系统，该系统在血压控制中也起关键作用。子痫前期发生对母儿产生的影响是不可忽视的，子痫前期可诱发胎盘早剥，导致胎儿宫内窘迫、缺氧，胎死宫内等多种不良后果[29]，因此，子痫前期的预防是很重要的，因此通过多食用富含维生素D 的食物和晒太阳等多种方式适量补充维生素D，在整个孕期是不容忽视的。缺氧情况下，生理量维生素D 可抑制炎症因子释放，减轻血管内皮损伤。高血压也是子痫的一个主要临床表现，其高血压可导致胎盘中血流受到影响，从而会使炎症反应进一步加重，血管内皮损伤也会随之进一步加重，子痫前期每一个受累器官的损伤也会进一步加重，最终会由子痫前期发展为更严重危害更大的子痫期，适量维生素D可使肾素血管紧张素释放得到有效控制，血管也会随之扩张，血压随之下降，有利于子痫前期的控制和防止不良妊娠史的产生。因此，生理量的维生素D可以减少妊娠不良结局的发生。

3 总结与展望

维生素D 可参与细胞增殖和分化，在多种组织稳态和血压调节中发挥作用，在巨噬细胞、树突细胞等免疫细胞中也可见1，25（OH）2D3的存在，其作为免疫调节剂中的一种，可抑制炎症介质释放，减轻炎症反应，这一作用在育龄期疾病中发挥重要作用，维生素D 也可作为激素合成抑制剂，参与多种激素的调控。因此，育龄期妇女适量补充维生素D 有助于降低不良妊娠结局和一些育龄期疾病的发生，可为临床诊断和治疗提供思路。