先天性中枢性低通气综合征2例误诊分析

李 建 薛丽丽 张可刚

山东省枣庄市妇幼保健院新生儿科，山东枣庄 277000

先天性中枢性低通气综合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）是一种以呼吸代谢控制障碍为特征的罕见病，发病率为1/10 000 ～1/20 000 活产儿[1]，由于发病率低，临床医生，尤其是基层医生，对本病认识不足，容易误诊。山东省枣庄市妇幼保健院（我院）于2017 年4 月至2019 年1 月收治2 例CCHS 患儿，病初误诊，现将临床资料及误诊原因进行分析如下。

1 病例资料

病例1：患儿男，胎龄33+2周，G2P2，因难免早产行剖宫产娩出，早产后呻吟12 min，2017 年4 月2 日入院，生后1、5 min 阿氏评分均为8 分（呼吸-1，皮肤颜色-1），羊水清，其胞姐体健，产前已用地塞米松24 mg。查体：T 35.8℃，P 150 次/min，R 65 次/min，Wt 2.1 kg，反应稍差，呻吟，早产儿貌，全身皮肤稍青紫，头颅无畸形，前囟平软，口腔有羊水样分泌物，呼吸稍促，三凹征（+），听诊双肺呼吸音粗，可闻及少许湿啰音，心腹正常，四肢肌张力正常。经皮监测血氧饱和度波动于80% 左右，pH 7.14，PaCO279 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PaO241 mmHg，HCO326.9 mmol/L，BE 2.1 mmol/L；FiO221%，存在Ⅱ型呼吸衰竭，结合患儿呼吸困难症状，故再次清理呼吸道后插管上机，PC-SIMV，PIP 18 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），PEEP 5 cmH2O，FiO230%，RR 40 次/min，Ti 0.4 s，经皮血氧饱和度逐渐升至正常，胸片检查示双肺纹理增粗，有叶间积液征，血常规、CRP 及PCT 均正常。故诊断为新生儿湿肺、呼吸衰竭（Ⅱ型）、早产儿、低出生体重儿，上机后1 小时复查血气分析示大致正常。肝功、生化、感染疾病筛查、四项病毒、血培养正常，心肌酶、凝血五项大致正常，心脏彩超：动脉导管未闭（0.23 cm），卵圆孔未闭（0.28 cm），有少许左向右分流，头颅B 超示脉络丛增粗。根据监测血氧饱和度情况，将吸氧浓度逐渐下调至25%，4 月3 日血气：pH 7.60，PCO222 mmHg，PO257 mmHg，FiO225%，存在过度通气，改为鼻导管吸氧（FiO225%），约40 min 后患儿出现全身皮肤青紫，监测血氧饱和度下降至65%，心率下降至90 次/min，考虑早产儿呼吸暂停，予以NCPAP 辅助呼吸（PEEP 5 cmH2O，FiO230%），枸橼酸咖啡因兴奋呼吸中枢，皮肤转红润，监测血氧饱和度逐渐升至正常。约1 h 后患儿再次出现全身皮肤青紫，复查胸片：双肺纹理稍增多，较上次胸片 透亮度改善，复查心脏彩超同上次，复查血气：pH 6.99，PCO2112 mmHg，PO292 mmHg，FiO230%，示明显二氧化碳潴留，再次插管上机，HFO 模式，参数：振幅 30 mbar，频率 7 Hz，平均压10 mbar，FiO230%，1 h 后复查血气：pH 7.64，PCO219 mmHg ↓，PO2101 mmHg，FiO230%，过度通气，改为常频模式，设置较低的参数，1 h 后复测大致正常。4 月4 日复查血气分析，仍存在过度通气，评估患儿无感染，胎龄不是太小，肺部一般情况好，心脏无严重畸形，决定再次撤机，该患儿病情重复4 月3 日的情况，再次上机，上机存在过度通气，撤机后存在二氧化碳潴留，全科讨论，考虑该患儿可能存在神经肌肉等基因性疾病、呼吸中枢发育不良或遗传代谢性疾病等，行血串联质谱、尿气相质谱检查，基因行外显子及全通量基因测序，治疗上继续予以呼吸机辅助呼吸，尽可能低的呼吸机参数。因病情危重，未行头颅MRI 检查。4 月16 日遗传代谢病检查正常，4 月27 日基因结果示：PHOX2B 基因第3 外显子存在变异，多了21 个核苷酸片段，多聚丙氨酸序列存在异常扩增，基因型20/27，该突变为人类基因突变（HGMD）数据库已报道的先天性低通气综合征突变，故本例确诊为CCHS，告知家长病情及预后，家长决定放弃治疗，14 h 后死亡。

病例2：患儿女，G1P1，胎龄40+3周，顺产娩出，新法接生，羊水Ⅲ°污染，出生体重3.6 kg，无窒息史。生后7 h，因“发现面青10 min”2019 年1 月5 日入院，10 min 前无明显诱因发现患儿口周发青，面色青紫，无口吐泡沫，无发热，无气促及呼吸困难，未开奶，胎便未排。查体：R 38 次/min，SPO280%，反应差，口周发绀，自主呼吸浅弱，胸廓活动度差，双肺呼吸音粗，可闻及干啰音，心音有力，未闻及杂音，四肢肌张力减弱。入院后予面罩吸氧，血气：pH 7.04，PaCO293 mmHg，PaO272 mmHg，FiO229%，存在呼吸性酸中毒，予吸痰处理，面罩吸氧下SPO2维持在95%以上，故继续观察。血常 规：WBC 35.62×109/L，N 26.47×109/L，CRP：4.5 mg/L，降钙素原 2.79 ng/ml，胸片示双肺纹理增多，心超及头颅B 超示正常，诊断：①新生儿肺炎；②呼吸性酸中毒。予头孢噻肟钠抗感染、面罩吸氧等治疗，2019 年1 月6 日复查血气：pH 6.87，PaCO2150 mmHg，PaO2225 mmHg，FiO229%，二氧化碳潴留加重，插管上机，PC-SIMV：FiO225%，PIP 18 cmH2O，PEEP 5 cmH2O，Ti 0.35 s，R 45 次/min，1 h 后复查血气：pH 7.33，PaCO241 mmHg，PaO286 mmHg，二氧化碳潴留明显改善，下调呼吸机参数，随访血气后正常，予1 月8 日撤机。撤机后再次出现面色发绀，睡眠时呼吸暂停，自主呼吸弱，血氧饱和度下降，血气：pH 7.11，PaCO298 mmHg，PaO256 mmHg，再次出现二氧化碳潴留，再次上机，病初与家属解释与肺炎有关，经治疗感染指标下降，肺部胸片好转，仍有明显二氧化碳升高，肺炎不能解释，临床观察，血氧饱和度下降多在患儿睡眠状态，存在睡眠时呼吸暂停，清醒时血氧饱和度正常，结合以往病例1 的经验，1 月11 日告知患儿家长CCHS 可能性大，如确诊，需长期戴机生存，家长同意基因检查，要求放弃治疗，出院，于1 月13 日死亡。2 月10 日基因结果：PHOX2B 基因第3 外显子多了15 个核苷酸片段插入，多聚丙氨酸序列存在异常扩增，基因型20/25，确诊为CCHS。

2 讨论

CCHS 也称Ondine’s 诅咒，1970 年由Mellins首次报道[2]，系自主神经系统失调或功能障碍，多发生于新生儿时期[3]，生后即可出现症状，表现为严重的自主神经功能不全，睡眠时不能充分通气，对高碳酸血症和低氧血症缺乏通气反应和呼吸节律调整，呼吸频率正常而潮气量减低，以及肺泡通气不足等[4]，可在睡眠期间发生心动过速、多汗、青紫甚至BRUE 或突然死亡[5]。其临床诊断标准[1]：①持续存在的睡眠状态通气不足及高碳酸血症（PaCO2＞7.98 kPa）；②症状常在1 年内出现；③除外可解释通气不足的肺部原发病或神经肌肉功能障碍；④无心脏原发病的表现。随着医疗技术的发展，现已证实CCHS 是一种常染色体不完全显性遗传疾病，Phox2b 为其致病基因，定位于4p12，报道90%以上CCHS 患者Phox2b 基因异常[6]，突变的等位基因上其丙氨酸重复次数将增加为24 ～33 次，其中，20/25、20/26 和20/27 基因型是最常见的突变类型[7]。除此之外，HASHI、RET、EDN3、GDNF、MYOIH 等基因的突变也被证实为CCHS 的致病因素[8-11]。目前基因诊断已成为 CCHS 的重要确诊手段。CCHS 是一种终身疾病，需要终生呼吸支持或1 岁以上安装膈肌起搏器，治疗原则为早期诊断、综合评估、适当干预，提高患者生存质量，国内存活者极少，检索文献，最近张漪等[12]报道5 例均全部夭折，甄珍等[13]报道1 例3 岁患儿、胡燕等[14]报道11 个月患儿存活。

病例1 系早产儿，作为新生儿科医生，对于早产儿呼吸浅表、呼吸暂停、二氧化碳潴留及低氧血症常考虑与早产呼吸中枢发育不成熟和/或肺部疾病有关，许志飞[15]统计2018 年以前国内报道该病总计20 例，且全部为足月儿，检索文献，笔者遇到早产儿罹患该病可能为国内首例；病例2 系肺炎患儿，对新生儿而言，肺部感染，可以导致患儿呼吸暂停、低氧血症及二氧化碳潴。分析误诊原因，①CCHS 发病率低，对该病不了解，临床思维不易考虑到该病，笔者所遇病例1，基因结果出来才给予明确诊断，病例2 有了病例1 的经验，第6 天给出了倾向性诊断；②早产儿、新生儿肺炎等临床表现、实验室检查与CCHS 相似，尤其是在新生儿阶段，上述两种疾病更为常见；③医学生接受临床教育，要求尽可能要用一种疾病解释临床现象，所以我们更倾向于常见疾病；④大多数基层医院无法行基因检测，另外，因基因检测价格昂贵，无法报销，家长常拒绝基因检测，无法从基因方面确诊。

CCHS 患儿典型的临床表现为清醒时肺泡通气良好，在睡眠期间呼吸运动减弱，甚至呼吸暂停，出现面色发绀，CO2逐步升高，血氧饱和度持续降低，但患儿并不出现吸气三凹征、鼻翼煽动等用力呼吸表现。本文2 例患儿均有睡眠时呼吸浅表及呼吸暂停临床表现，另外，治疗过程中，主要特点是上机时患儿容易过度通气，撤机后患儿又有明显的CO2增高，所以临床上遇到该现象，要想到该病的可能，建议家长行基因外显子检查，本院无此条件，可及时送标本到外院或有资质的机构，尽快明确诊断，指导治疗，避免误诊。