肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗研究进展

姜志杰 董自强

三峡大学第一临床医学院 宜昌市中心人民医院泌尿外科，湖北宜昌 443000

膀胱癌是世界上十大最常见的癌症之一，是男性常见癌症[1]。肌层浸润性膀胱癌（muscular invasive bladder cancer，MIBC）的主要治疗手段为手术治疗，但约50%患者术后2 年仍会出现复发转移[2]。因此新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）成为研究热点。本文将从NAC 的可行性、安全性、风险性等方面进行总结综述。

1 NAC的可行性

1.1 生存率

2013 年有研究显示新辅助化疗后获得pCR（pT0N0M0 期）行膀胱癌根治术的患者的生存率和无复发生存时间大于未获得pCR 行根治术的患者，NAC 对总生存（overall survival，OS）率的影响在基底肿瘤患者中最大[3-4]。2003 年Grossman等[5]报道了154 例接受单独手术治疗和153 例接受联合治疗[NAC+根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）]的患者发现单独手术组较联合治疗组患者的中位生存期和无癌变组织残留率低（46 个月vs.77 个月，38%vs.15%），接受联合治疗组患者较单纯手术组的病死风险降低了33%。2017 年日本的一项研究分析显示，与单纯手术比较，NAC 序贯根治术使预期五年总生存率增加16%[6]。研究显示[7]NAC 可带来约5% ～10% 的绝对总生存益处，病死风险相对降低16%～33%。2020 年欧洲泌尿外科指南[8]指出行新辅助化疗后的患者五年生存率可提高8%。

1.2 NAC的安全性

1.2.1 并发症 NAC+RC 与单独接受RC 治疗的患者相比，没有增加RC 术后并发症，而且NAC 患者较常规化疗患者的并发症显著减少，膀胱癌RC前接受NAC 治疗的患者术后并发症、手术时间并未增加[9-10]。Such 等[11]对单纯手术组和NAC 治疗组对比研究显示，两者在手术时间、手术并发症发生率及住院时间方面无显著差异，但NAC 治疗组的术中失血量更低。

1.2.2 副反应 两种不同的NAC 方案（MVAC/GC）均会导致人体不良反应，但NAC 对人体副作用可控制。有研究[6]显示，MVAC 方案的不良反应是中度的，有1/3 的患者有严重的血液学或胃肠道反应，但所有不良反应均未造成接受NAC 治疗的患者死亡，MVAC 不会对患者进行RC 产生不利影响，也不会使手术相关的死亡率或并发症的风险增高。白红松等[12]报道了87 例行GC 方案的NAC 患者均未出现严重不良反应及相关性死亡。对于GFR＜60 ml/min 的患者，基于顺铂的NAC 仍然是一种治疗选择[13]。

2 NAC的风险性

2.1 NAC获益有限

NAC 对患者的生存率有益，但同时也对部分患者有着一定的风险性。有研究显示不是所有MIBC患者都能从NAC 获益，NAC 对cT3 肿瘤的OS 影响最大，对cT2 肿瘤患者只有30%的生存优势[14-15]。NAC 完全应答的患者行RC 有很好的生存结果，但NAC 惯续根治术后出现膀胱残余尿路上皮癌的患者或淋巴结转移性疾病的患者，与单独接受RC 的病理阶段匹配的对照组相比，预后更差[16]。有研究显示只有大约30% ～40% 的患者对NAC有病理反应，此结果可能与肿瘤的亚型有关[4-5]，肿瘤细胞中ERCC2、ATM、RB1 和FANCC 等基因组的改变，可以预测基于顺铂的MIBC 化疗后的疗效和临床益处，因此并非所有的患者都能从NAC 获益[17-18]。

2.2 副反应的广泛存在

NAC 主要不良反应为骨髓抑制、消化道反应、肝功能损伤、肾功能损伤等。Such 等[11]研究显示无论有无NAC，围手术期并发症发生率相似，接受NAC 治疗的患者在治疗后肾小球滤过率（GFR）更差。有研究对56 名行NAC 方案患者的副反应进行分析发现胃肠道反应（恶心呕吐）发生率最高，骨髓抑制中有29.2% 的患者为白细胞下降，还有25% 患者出现心慌胸闷，但无特异心电图改变[19]。Patel 等[20]对318 名行NAC 治疗的患者进行统计分析发现骨髓抑制中血小板减少（32.1%）和中性粒细胞减少（27.2%）为主，肾功能不全约占22.2%。

2.3 治疗窗口

接受NAC 治疗的膀胱癌患者可在NAC 治疗后2.5 ～12 周进行RC，围手术期肿瘤进展的风险无差异。确诊MIBC 8 周后行NAC，肿瘤晚期风险和淋巴结阳性风险增加，当NAC 结束和膀胱切除之间的时间超过12 周时，淋巴结侵犯的风险显著增加[21-22]。有研究显示NAC 与根治性膀胱切除术之间的时间越长，肿瘤的进展越快，但NAC 与根治性膀胱切除术之间最佳间隔时间仍需进一步研究[23-24]。

3 GC与MVAC

3.1 较高的安全性和耐受性

一项对120 例局部晚期膀胱癌患者的临床资料回顾性分析发现，GC 方案治疗局部转移性膀胱癌患者，在缩小肿瘤直径、降低复发率、不良反应发生率、延长无瘤生存期等效果优于MVAC 方案[25]。在转移性膀胱治疗中，GC 方案和MVAC 方案的pCR相似，但在老年人群中具有更好的安全性，仅有38%的老年患者出现3/4 级毒性反应[26]。由于GC方案在局部晚期和转移性膀胱癌患者中的疗效与MVAC 方案相似，但GC 的五年生存率以及更好的耐受性和安全性，也使得GC 方案成为更多患者的选择[27]。虽然GC 与MVAC 两种方案虽对总体预后无显著性差异，但T2 分期的患者更适合使用GC 方案，而MVAC 方案才是T3 期患者更好的选择[28]。

3.2 病理完全缓解

为研究两种NAC 方案的pCR 率，有学者对1734 例 分 别 行MVAC 方 案（667 例）和GC 方 案（1067 例）的膀胱癌患者进行荟萃分析，发现GC的pCR 为25.7%，而MVAC 的pCR 为24.3%，认为MVAC 方案的pCR 比GC 方案低[29]。另一项针对785 名患者的大型研究报告显示，MVAC 和GC 的pCR 发生率分别为24.5%和23.9%[30]。Lee 等[31]对30 名行GC 的患者研究显示，GC 剂量强度是pCR的主要决定因素，患者在年龄和肾功能方面无显著差异的情况下，pCR 组吉西他滨和顺铂的平均剂量显著高于非pCR 组，pCR 组患者在为期38 个月随访中无一复发。GC 方案的pCR 决定性因素是吉西他滨和顺铂的剂量，使用药物剂量与患者的身体状况（年龄、肾功能等）相关。换言之，患者的pCR 与患者的身体状况相关。

3.3 ddMVAC和GC/MVAC的差异

NAC 方案的选择应趋向个体化，这需要了解各种方案的差异。ddMVAC 方案具有较高的完全病理反应、肿瘤降期。有研究中显示，在局部晚期MIBC（cT3-4aN0M0）患者中，与GC 相比，剂量密集MVAC（ddMVAC）的pT0N0 率更高（28.0%vs.14.6%，P=0.005）[32]。因为在pCR 方面ddMVAC 优于GC，ddMVAC 方案可能对患者预后结果会更好，虽然ddMVAC 在围手术期会比GC 方案引起更严重的虚弱和胃肠道副反应，但ddMVAC 副反应是可控的[33-34]。Peyton 等[35]对824 例肌肉浸润性膀胱癌追踪研究显示，332 例（40%）接受了NAC 治疗，ddMVAC 的降期率、pCR 均高于GC（52.2%vs.41.3%，41.3%vs.24.5%）。此外，ddMVAC 比经典MVAC 治疗时间更短外，还有更长的无进展生存期和更好的总体反应。ddMVAV 的耐受性亦优于经典MVAC，这种差异主要是由于发热性中性粒细胞减少症的发生率较低[36-37]。Pfister 等[38]研究显示在行NAC 人群中，ddMVAC 比GC 的3 年的无进展生存率明显更高，应该作为适合MIBC 患者的治疗选择。但ddMVAC 的副反应较GC 严重，其使用应针对患者的个体情况而异。

4 结语与展望

NAC 的有效性已在前瞻性随机临床试验中得到明确证明，无论是MVAC（ddMVAC）方案还是GC 方案，临床使用NAC 可降低MIBC 患者的病理分期，使MIBC 患者生存率和生活质量有明显提高，但应该根据患者的实际情况采取精准的治疗方案，选取对患者更有益的方案。