COVID-19中肺栓塞的发生和肺栓塞后损伤

吴茜 李莉 吴琦

自2019年12月以来,严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2) 感染出现全球大流行并导致前所未有的公共卫生危机[1]。SARS-CoV-2感染主要表现为发热和呼吸道症状,严重者可出现呼吸困难和肺浸润,许多患者的血液表现出促凝状态[2]。COVID-19在强烈炎症反应和高凝状态与内皮激活相关。这种血栓炎性状态的最终结果是血栓事件的过量,特别是静脉血栓栓塞[3]。一项纳入7700例COVID-19患者的研究报道,COVID-19合并静脉血栓栓塞症的平均发病率为7.4%[4],住院期间由于存在药物治疗或卧床因素的影响,很多COVID-19患者的肺栓塞(pulmonary embolism ,PE)是在住院后发生。为进一步了解SARS-CoV-2在PE中致病情况,有团队对COVID-19患者入院时PE发生水平进行了评估,发现COVID-19患者入院时PE发病率为0.5%,为非COVID-19人群的9倍[2]。近期研究表明全身炎症生物标志物可能与静脉血栓栓塞(VTE)风险相关[5]。本综述对COVID-19与血栓栓塞性疾病之间的凝血障碍机制、临床表现和预后的研究进展进行汇总。

一、SARS-CoV-2感染后凝血障碍机制

有学者对COVID-19患者肺脏的形态学及分子学改变进行了研究[6],发现因呼吸衰竭导致死亡的COVID-19患者其外周肺组织改变为弥漫性肺泡损伤及血管周围T细胞浸润。SARS-CoV-2通过与跨膜血管紧张素转换酶2受体结合进入宿主细胞。该受体在大脑、肾脏、心脏、Ⅱ型肺泡上皮细胞、巨噬细胞和内皮细胞中表达,因此这些部位都易受病毒感染[7]。肺泡、肺间质和肺微血管受到炎症的影响[8], SARS-CoV-2通过多种膜蛋白与Ⅱ型肺细胞相互作用,导致肺细胞激活、产生血栓炎性细胞因子、血小板激活,促进肺血管内凝血,导致血管原位血栓形成[3]。COVID-19患者尸检结果显示肺血管内皮广泛损伤[9],COVID-19患者肺血管内皮损伤与细胞内病毒感染及细胞膜破裂有关。有团队通过采用体外血管化肺芯片模型研究病毒感染和类器官之间的相互作用[6],结果显示底层内皮细胞感染引发内皮细胞聚集,屏障功能丧失,并诱导促凝特征。病毒RNA阳性的细胞表现出以IL-6分泌为特征的免疫反应,托珠单抗抑制IL-6可减轻炎症反应,但不能防止屏障功能的丧失,这表明即使没有免疫细胞的参与,病毒感染仍会影响内皮细胞,成为促炎和促凝剂[10]。此外,病毒感染可激活固有免疫反应中的补体,补体颗粒C5a过量沉积会导致内皮损伤和促炎反应[11],内皮损伤增加血管性血友病因子的释放,促进血小板聚集[12]。重症COVID-19可能与抗磷脂抗体阳性(如抗心磷脂、抗β2糖蛋白、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶)有关,这些进一步诱导血管炎和血栓形成[13]。由此看出,COVID-19期间出现的肺泡损伤、炎症因子风暴及肺血管内皮破坏,均与血栓形成有关。

COVID-19患者肺脏组织学分析显示肺血管广泛血栓形成及微血管病变,肺泡毛细血管闭塞及血管新生[9]。COVID-19患者肺血管主要通过套叠的生成方式生成新的血管,COVID-19患者肺泡毛细血管微血栓的发生率是流感患者的9倍。研究者使用电子显微镜和微血管腐蚀铸造技术对COVID-19患者肺部微血管结构进行检查,发现COVID-19患者肺部血管扭曲,毛细血管结构变形,毛细血管内存在套叠。电镜下可以观察到内皮细胞超微结构损伤,细胞内存在SARS-CoV-2。COVID-19患者肺部套叠血管生成程度显著高于未感染的对照肺,且随着住院时间的增加,肠套叠血管生成程度也显著增加。一项关于血管生成基因表达的分析揭示[6],COVID-19患者肺部有69个血管生成相关基因被差异调控,在流感患者中有26个基因被差异调控,共45个基因表达存在差异。

二、临床特点

文献报道COVID-19合并PE具有以下临床特点[2]。第一,据发表在JAMA杂志上的一项研究显示,与因流感住院的患者相比,因COVID-19住院的患者发生静脉血栓栓塞的风险更高。流感人群静脉血栓栓塞的90天绝对风险为5.3%,COVID-19人群疫苗接种前为9.5%,疫苗接种后为10.9%。经多变量调整后,疫苗接种前感染COVID-19和疫苗接种后感染COVID-19的患者都比流感人群更容易发生静脉血栓栓塞事件[14]。第二,COVID-19患者出现PE的最强危险因素是胸痛和D -二聚体水平>1000 ng/mL;第三,COVID-19 合并PE与普通人群(非COVID-19) PE的主要区别是否具有COVID-19感染相关的临床特征。最常见的特征为发热、腹泻、胸部CT出现毛玻璃密度影及两肺间质浸润。值得注意的是,合并COVID-19的PE患者出现VTE相关的腿部肿胀/疼痛发生率较低。这表明一些COVID-19 合并的PE可能在肺内原位发展;第四,COVID-19 合并PE的死亡率是普通人群(非COVID-19) PE死亡率的两倍多,而COVID-19人群中,PE组和非PE组的住院死亡率无统计学差异,因此PE并不是新型冠状病毒肺炎患者死亡的危险因素;第五,一项基于人群的 COVID-19 患者队列研究显示,年龄较大、男性和肥胖是 COVID-19 后 VTE 的临床危险因素,而在完全接种疫苗的COVID-19人群中,VTE 的风险大大降低[15]。

三、治疗

COVID-19相关凝血功能障碍引起了学者们的关注。2020年指南建议对所有COVID-19住院患者采取预防剂量的抗凝治疗[16],如果确诊PE,则进一步遵循ESC指南进行治疗[17]。有研究报道入院前给予治疗性剂量抗凝治疗或住院期间给予预防性剂量抗凝治疗可减少PE的发生[18]。一项对2773名因COVID-19住院患者进行的回顾性研究显示,接受治疗量抗凝患者的中位生存时间比未接受抗凝治疗的患者长(21天vs14天)[19]。美国的一项队列研究纳入4297名COVID-19住院患者,发现采用预防性抗凝的患者与不进行抗凝的患者比较,30天死亡率降低27%,且严重出血的发生并未增加[20]。在一项对来自法国8个ICU的538名COVID-19患者的研究显示,与标准剂量相比,采用高剂量预防性抗凝方案可降低血栓并发症的风险,且无明显增加出血[21]。一项纳入4389名住院患者的观察性研究表明,住院抗凝治疗与降低死亡率和插管风险之间存在相关性,治疗量比预防量抗凝治疗具有更明显的优势[22]。在所采用的抗凝药物类型方面,应用新型口服抗凝治疗(主要是阿哌沙班)与低分子肝素(LMWH)相比,患者在预防血栓并发症和减少出血并发症方面观察到了有益信号[22]。此外,已证实地塞米松及白介素-6抑制剂对COVID-19患者有抗炎效果,但目前还不确定这些药物是否可以通过调节血栓炎症来影响PE的发生[3]。

四、预后评估

急性血栓栓塞事件后,约40%～50%的静脉血栓栓塞患者发生血流动力学紊乱,出现肺栓塞后综合征(post-PE syndrome,PPES),长时间影响患者生活质量[23]。 PPES 包括慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)、慢性血栓栓塞性肺病、PE后心脏损害和PE后功能性损害[24]。COVID-19感染后,22%至96%的患者存在持续症状,称为COVID后综合征(post-COVID-19 syndrome,PASC)[25]。由于COVID-19中血栓栓塞事件的发生率很高,PASC的患者可能同时是PPES患者。COVID-19出现PASC和以下因素有关。第一,COVID-19患者纤溶酶原激活物抑制物-1水平升高,导致纤维蛋白溶解减少[26]。这种低纤溶状态使血栓不完全溶解,是CTEPH的病因之一。此外,SARS-CoV-2可以通过炎症作用直接或间接侵入内皮细胞[26],导致内皮功能障碍,这是CTEPH的标志之一;第二,COVID-19患者未进行静脉血栓栓塞的充分评估。有一小部分在家治疗的患者接受了静脉血栓栓塞检测[27],他们没有接受CTPA,因此没有得到确诊。

COVID-19康复期患者常表现为不明原因的持续性胸痛、呼吸困难、运动限制和疲劳[28]。这些症状的产生可能涉及多种因素,如肺功能受限、气体交换障碍、心功能不全、血流受阻等。一项评估显示,非重症监护病房住院的COVID-19患者肺动脉高压患病率高于预期的12%,并且发现COVID-19幸存者在急性感染后的4个月内肺动脉高压发生率比非COVID-19患者高3倍[29],反映出CTEPH的发生率高于预期。英国胸科协会指南[30]建议COVID-19患者在出院12周时进行随访,根据初始胸片和CT肺血管造影(CTPA),进一步使用高分辨率CT和CTPA进行评估[31]。Frija-Masson团队对50例COVID-19出院患者进行了回顾性研究[32],发现患者出院后30天肺功能与初始胸部CT严重程度存在相关性。为进一步了解COVID-19患者恢复期除肺泡细胞损伤相关的纤维化外是否存在肺血管损伤,需要采取多维度评估方法对残留血栓栓塞性疾病和肺纤维化进行检测和分类。

传统CTPA主要评估血管腔内血栓情况而非血腔外组织灌注,因此可能低估远端亚段血管血栓。van Dam的团队[33]提出COVID-19合并PE的患者存在周边CTPA表型。因此在COVID-19血管损伤以小血管病变为主及CTPA检查具有局限性的的背景下,需要应用更全面直接观察肺灌注了解血管病理生理学的自然历史。灌注显像具有检测COVID-19小血管原位血栓特征的能力[34],可作为评估慢性血栓栓塞性疾病的预后,了解COVID-19相关血栓栓塞肺动脉高压的工具[35],从而提高对COVID-19相关血栓栓塞症病程的了解。

这些强调了对COVID-19后持续症状的患者进行随访的必要性,同时认识到COVID-19慢性血管并发症。

五、总结与展望

COVID-19与血栓栓塞性疾病在临床表现、实验室检查和尸检结果方面均存在关联[36]。在急性血栓栓塞事件后,约40%～50%的静脉血栓栓塞患者发生血流动力学紊乱[23]。建议可将肺灌注成像应用嵌入到COVID-19后的常规随访途径中,提高对COVID-19相关血栓栓塞疾病病程的了解。