多发性肌炎/皮肌炎相关性肺间质性疾病

王丽 吴晓梅

多发性肌炎(polymyositis,PM)/皮肌炎(dermatomyositis,DM)是一种结缔组织相关性疾病,以累及近端骨骼肌为主。据报道约41%可累及肺部而致肺间质性疾病(interstitial lung disease,ILD),并可在病程中任一阶段发生,造成不良预后,增加死亡风险[1]。因此,多发性肌炎/皮肌炎相关性肺间质疾病(PM/DM-ILD)的尽早发现并及时予以干预和管理至关重要。本文从PM/DM-ILD发病机制、临床表现、影像学特征及治疗进展4个方面进行综述。

一、发病机制

PM/DM-ILD的发病机制尚不完全清楚。目前认为免疫细胞、自身抗体、血清细胞因子环境因素、吸烟等均有参与。

在PM中,CD8+T 细胞、CD138+浆细胞、巨噬细胞和树突状细胞明显增加;在DM中,CD4+T 细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B细胞明显增加[2]。这些细胞可产生多种细胞因子,尤其是Ⅰ型干扰素(IFN-1)已被证实在DM患者中,特别是抗黑色素瘤分化因子5(MDA-5)抗体阳性者,由于MDA-5的不适当激活,使靶组织中IFN-1通路失调和慢性激活,高水平IFN-1可诱导内皮损伤导致细胞因子CX3C型趋化因子-1(CX3CL-1)分泌,进而促进肺内促纤维化巨噬细胞的募集;还可刺激具有潜在自身反应性T细胞的募集,促使角质形成细胞的凋亡;导致相关的皮肤和肺部损伤[3]。此外,CD4+T细胞可过度表达程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及增强转化生长因子-β(TGF-β)表达,引起肺纤维化,这已在特发性肺间质纤维化中得到证实[4]。PD-1可阻断体内胶原蛋白的产生,TGF-β是调节细胞生长和分化的细胞因子,能促进成纤维细胞的生长及细胞外基质(胶原蛋白、纤粘连蛋白等的表达)的产生。肺泡中活化的巨噬细胞的积累与抗MDA-5抗体阳性的DM有关,巨噬细胞可产生TGF-β直接促进肺纤维化,且是基质细胞衍生因子CXC型趋化因子-12(CXCL-12)的主要来源,进而使CXC型趋化因子受体-4(CXCR-4)激活、CD4+T细胞招募,促进肺成纤维细胞的增殖[3]。与此一致的是,这在ILD患者的外周血和支气管肺泡灌洗液中已得到证实。

自身抗体在PM/DM-ILD的发生发展中具有重要作用。它可分成2 类,各类都有其独特的功能,一类是对肌炎具有特异性且相互排斥的肌炎特异性抗体(MSA),另一类为可存在于任何一种结缔组织疾病(CTD)中的肌炎相关抗体(MAA)。在MSA中,抗氨酰tRNA合成酶抗体(ARS)和抗MDA-5抗体与ILD的发生显著相关。ARS抗体的自身抗原是细胞质合成酶,可将特定氨基酸连接到tRNA形成氨基酸-tRNA,进一步组装成多肽链。抗ARS抗体包括多种抗体。已有研究显示抗组氨酰抗体(抗Jo-1抗体)阳性与PM/AM患者ILD发生有关[5]。一项对于抗Jo-1抗体和抗苏/丙氨酰抗体(抗PL-7/PL-12抗体)阳性的PM/DM患者之间长期结果的回顾性研究发现,抗PL-7/PL-12抗体阳性者较抗Jo-1抗体阳性者更易出现早期和严重ILD[6]。MDA-5抗体抗原为由MDA-5基因编码的RNA解旋酶,在先天性疾病中可诱导IFN和肿瘤坏死因子α(TNF-α)及巨噬细胞的活化,对细胞内病毒感染的免疫反应起重要作用[7]。目前在PM患者中未发现抗MDA-5抗体的存在。在MAA中,有研究发现抗SSA/Ro与PM/DM患者ILD的发生有关[5],特别是抗SSA/Ro抗体中抗52-kDa蛋白复合物抗体(Ro-52)与ILD的高发病率相关[8]。此外,抗PM/Scl抗体阳性的患者ILD的发生率也较高。

多种细胞因子参与PM/DM-ILD发生,甚至导致患者死亡。在PM/DM患者中,活化的巨噬细胞、1型辅助性T细胞(Th1)和中性粒细胞产生白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-18(IL-18)、CC型趋化因子-2(CCL2)、CXC型趋化因子-10(CXCL10)、TNF-α和IFN等多种细胞因子,参与ILD的发生[7,9]。血清IL-8、IL-6和IL-10的高水平与呼吸衰竭的进展有关[9]。此外,CXCL-10可诱导CXC型趋化因子受体-3(CXCR3),促进CD8+T细胞募集,使角质形成细胞凋亡,造成皮肤损伤[3]。IL-13通过直接激活成纤维细胞和活化巨噬细胞刺激TGF-β的两种合成机制促进肺纤维化[3]。据报道致命性和抗MDA-5抗体阳性ILD患者的血清CCL2水平显著升高[10]。CX3CL-1在抗 MDA-5 抗体阳性的DM中已受到广泛关注,可参与巨噬细胞的募集,促进肺纤维化[3]。此外,白介素-15(IL-15)可由肺组织表达,但在抗MDA-5抗体阳性PM/DM者中A549细胞受到细胞因子刺激后,可使IL-15表达增加,促进ILD,特别是快速进展性ILD发生[11]。有报道称抗MDA-5抗体的免疫球蛋白(IgG1、IgG4)也可能参与其发病机制,但确切过程仍需进一步研究[3]。

涎液化糖链抗原(KL-6)表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞表面,通过促进成纤维细胞增殖和迁徙, 影响ILD的发生和发展。我国一项关于血清KL-6在PM/DM-ILD患者中诊断的临床意义的研究表明,血清KL-6与PM/DM-ILD的严重程度相关[12]。高铁蛋白血症也与ILD的发生及不良预后相关[9]。铁蛋白是由巨噬细胞合成,是负责储存铁的主要细胞质蛋白质。但其参与ILD的确切机制尚不清楚。另一项研究显示,在秋季和冬季,特别是冬末和春季由于病毒流行,可能感染进而使受感染细胞中MDA-5激活,引发抗MDA-5阳性的DM;其患病率与地理位置相关,生活在农村地区及淡水区附近较居住在城市者患病率增加[3]。吸烟可使肺组织反复暴露于烟草烟雾的潜在化学物质中,长时间会增加免疫系统失调、炎症和上皮细胞损伤的风险。一项关于吸烟对PM/DM临床和血清学表型的影响研究表明,美国高加索人吸烟与ILD风险增加之间可能存在剂量反应关系[13]。

二、临床表现

PM/DM-ILD除了咳嗽、咳痰、进行性呼吸困难等肺纤维化表现外,不同的自身免疫性抗体可有不同临床表现。

抗氨酰tRNA合成酶抗体(ARS)阳性,如抗Jo-1、抗PL-7/PL-12、抗甘酰胺抗体(抗EJ)、抗异亮氨酰抗体(抗OJ)、抗天冬酰胺(抗KS),常表现为肌炎、关节炎、雷诺现象、机械手[14]。一项对于抗MDA-5抗体阳性的DM或CADM患者心肌受累的回顾性研究发现,抗MDA-5抗体阳性的DM或CADM患者可出现吞咽困难,并认为其是心肌梗死发生的危险信号[15]。一项关于PM/DM-ILD患者临床特异抗体相关临床表现及影像学表现的研究发现,抗MDA-5比抗ARS抗体组患者更易表现为咳嗽、皮肤溃疡、甲下红斑、裂片出血、红斑、Gottron征(手背鳞屑性和红斑性皮疹)、天芥菜疹(眼睑紫色变和水肿)[16]。抗Mi-2抗体阳性具有典型的DM的皮肤表现(天芥菜皮疹、披肩征、Gottron征)。抗TIF1-γ和抗NXP-2与恶性肿瘤的发生相关[14]。

抗Ro-52抗体阳性可出现关节炎、机械手、快速进展性ILD;可与系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)、系统性硬化症(SSc)重叠[14,17]。抗PM/Scl-75/100抗体常见于重叠性肌炎患者中,阳性者可表现为炎症性肌病、雷诺现象和机械手。抗Ku抗体阳性者表现为关节痛、雷诺现象、机械手[14]。

三、影像学特征

高分辨率计算机断层扫描(high resolution computed tomography, HRCT)对于肺间质纤维化的诊断有重要作用,因此对于PM/DM患者行HRCT检查是必要的。PM/DM-ILD的HRCT表现与其组织学相关。组织学表现分为普通型间质性肺炎(UIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、机化性肺炎(OP)和弥漫性肺泡损伤(DAD)。UIP模式的特征是双侧胸膜下网状和蜂窝状,下叶占优势,磨玻璃影(GGO)很少或不存在;NSIP模式的特征为斑片状或弥漫性GGO,伴有相关的网状混浊;OP模式的特征是支气管周围或胸膜下实变或GGO无纤维化;DAD以双侧斑片状GGO为特征,早期常伴有肺实变,晚期常伴有支气管血管束扭曲和牵拉性支气管扩张[18]。

在抗ARS抗体阳性的患者,GGO和网状结构最常见,实变也常见[19]。抗ARS抗体阳性的患者NSIP模式最常见,其次是OP和UIP模式[18]。抗EJ抗体阳性和抗MDA-5抗体阳性者,HRCT主要表现为NSIP[17,20]。抗MDA-5抗体阳性GGO和实变更常见,较少表现为网状结构[14]。一项关于MDA-5抗体阳性DM患者的研究表明,自发性纵隔气肿也是其在HRCT上的显著特征[21]。一项关于抗MDA-5和抗ARS抗体双阳的DM患者的临床特征及预后的研究显示,双阳患者的HRCT更多表现为实变、GGO、牵拉性支气管扩张和小叶内网状结构,所有患者均被诊断为ILD,其中50%归为快速进展性ILD[22]。

抗Ro-52抗体阳性的快速进展性ILD的PM/DM患者,HRCT主要表现为OP,但抗Ro-52抗体阳性的非快速进展性ILD患者,HRCT以NSIP为主[17]。我国一项关于抗PM/Scl抗体阳性的ILD患者主要特征的回顾性研究发现,抗PM/Scl抗体阳性的PM/DM-ILD患者HRCT表现与抗ARS抗体阳性表现相似,NSIP模式最常见,其次是UIP和OP模式[23]。与其他CTD-ILD患者相比,PM/DM-ILD患者更易出现实变影,随着疾病的进展,实变影会消退,蜂窝状和纤维化变得更常见[14]。PM/DM-ILD患者HRCT表现可能有很大的差异,这主要取决于肺部损伤的严重程度,根据患者HRCT评分来评估病情严重程度[14]。

四、治疗

目前PM/DM-ILD没有标准治疗方案,主要治疗目的是改善当前状况(减轻或消除症状和增加体力活动)和降低未来风险(预防疾病进展和改善总体预后)。对于PM/DM-ILD治疗的研究目前大多数是回顾性的,前瞻性或随机对照试验较少。

糖皮质激素是PM/DM-ILD患者的主要治疗方法[14]。严重恶化或快速进展性ILD患者通常需冲击治疗,甲基强的松1000mg/d治疗3天。而稳定的ILD患者一般每天口服泼尼松(1～2)mg/kg[24]。糖皮质激素治疗效果与其组织学表现相关。一项关于抗ARS抗体阳性的ILD患者临床特征的研究表明,组织学表现为OP相比于NSIP对于糖皮质激素的治疗敏感,其肺部纤维化得到改善或消退[18]。抗体Ro-52阳性的快速进展性ILD患者,HRCT主要表现为OP模式,因此经糖皮质激素冲击治疗后,肺纤维化得到改善[17-18]。但是1例抗PL-7阳性的快速进展ILD患者,虽初次HRCT表现为OP模式,但是其病情迅速恶化,对激素及环磷酰胺耐药,患者发病后1个月死亡[18]。抗MDA-5A和抗ARS抗体双阳的DM患者仅接受甲泼尼龙冲击治疗后,其呼吸道症状、血清铁蛋白、淋巴细胞计数和HRCT表现均得到改善,但联合一种或多种免疫抑制剂治疗被视为是基本治疗方法[22]。在单独使用糖皮质激素进行治疗时,许多患者(特别是患有快速进展性ILD)对于糖皮质激素初始治疗反应差甚至出现疾病进展[14]。而早期联合免疫抑制剂对生存有益已得到证实[25]。糖皮质激素的大量使用会出现骨质疏松甚至股骨头坏死、感染、糖尿病、高血压等并发症。

目前多种免疫抑制剂已用于MA-ILD的治疗,但其多与糖皮质激素联合使用。环磷酰胺(CYC)是CTD-ILD(包括PM/DM-ILD患者)患者的常用的免疫抑制剂之一[26]。CYC已用于患有严重MA-ILD患者,且已证实可改善肌肉力量、FVC和DLCO[27]。环磷酰胺对肝脏、肾脏及骨髓的毒性很大,因此使用期间应注意毒副作用。霉酚酸酯(MMF)可阻断嘌呤从头合成,耐受性好,口服给药的剂量最高为3000mg,MMF的使用可以减少糖皮质激素的使用量[14]。MMF潜在副作用包括胃肠道反应、血细胞减少和反复感染。硫唑嘌呤(AZA)是6-巯基嘌呤的衍生物,常用于MA-ILD,但支持其使用的研究较少。一项回顾性研究显示,AZA与糖皮质激素联合使用时患者呼吸困难及肺功能稳定[28]。AZA每日口服2～3mg/kg,耐受性好[14]。其不良反应包括白细胞减少、肝酶升高和机会性感染。甲氨蝶呤(MTX)有致肺纤维化作用,现已较少使用。快速进展的ILD对常规治疗(AZA、MTX或MMF和糖皮质激素)反应性差,使患者死亡率增加;HRCT表现为UIP,由于蜂窝状改变存在,对于常规治疗反应性差[18]。钙调神经磷酸酶抑制剂的使用,包括环孢素A(CsA)或他克莫司(TAC),在MA-ILD的治疗中越来越普遍。一项回顾性研究中发现,在ILD病程早期接受CsA的DM患者较常规治疗失败后接受CsA的患者生存率和HRCT评分的稳定性有所提高[29]。在一项前瞻性试验显示,早期静脉使用CsA和大剂量皮质类固醇较早期单用皮质类固醇治疗的PM/DM-ILD者总生存期增加[25]。一项检验TAC在治疗PM/DM患者疗效和安全性结果显示,TAC是安全的,可能改善肌肉力量,且PM/DM-ILD患者用TAC治疗后用力肺活量(FVC)和一氧化碳弥散量(DLCO)得到了改善或稳定,并且患者耐受性良好[30]。常规治疗失败的患者,接受TAC治疗者肺功能有所改善,PM-ILD用其它免疫抑制剂较DM-ILD者更有可能产生反应[31]。一项前瞻性2期试验表明,PM/DM-ILD患者接受泼尼松龙和TAC的较接受泼尼松龙和CsA者可获得更好的短期无进展生存期[32]。TAC用于治疗PM/DM-ILD在日本已得到获批,建议起始剂量为0.0375mg/kg,每天两次,早饭晚饭后服用,目标谷浓度为5～10ng/mL[33]。

联合治疗最常见。有研究发现抗ARS抗体阳性患者使用泼尼松龙和TAC更有可能稳定患者的临床状况,并认为存在抗MDA-5抗体阳性的患者应尽早开始强化治疗[16]。抗MDA-5阳性的DM患者强化疗法包括糖皮质激素与钙调神经磷酸酶抑制剂(CsA或TAC),或静脉注射CYC或MMF的三联疗法[3]。在维持治疗中,抗ARS抗体阳性的患者更可能仅接受泼尼松龙的治疗(54.5%vs33.3%),抗体阴性的患者则更可能接受泼尼松龙和他克莫司的治疗(38.9%vs9.1%)[16]。抗MDA-5和抗ARS双阳性的DM患者糖皮质激素联合一种或多种免疫抑制剂被视为基本治疗方法[22]。

选择在常规皮质类固醇治疗中添加哪种免疫抑制剂取决于 ILD 表现的严重程度以及每位患者的其它合并症。有学者为患有 MA-ILD 的患者提供了一种建议的治疗算法。患有慢性或轻度至中度ILD的患者接受类固醇和耐受性良好的口服免疫抑制剂(如AZA或MMF)治疗,并定期随访;那些改善或稳定的患者在维持类固醇剂量的情况下逐渐减少类固醇,而那些恶化的人则改用不同的免疫抑制疗法。早期出现重度ILD或快速进展的ILD的患者接受大剂量皮质类固醇联合环磷酰胺、利妥昔单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂(CsA或TAC)的治疗,并根据对治疗的反应逐渐减少或加强治疗[34]。

利妥昔单抗(RTX)是一种CD20靶向药物。一项回顾性研究显示,常规治疗失败的抗MDA-5抗体阳性的DM-ILD者,RTX对其有良好的疗效,可被视为候选疗法[35]。在RTX使用期间应注意感染风险。未来需进一步的前瞻性研究以评估RTX在PM/DM-ILD中的最佳方案。因IFN信号通路在抗MDA-5抗体阳性的DM患者中的重要作用,Janus激酶(JAK)抑制剂,如选择性JAK1/3抑制剂托法替尼可抑制该通路,降低MDA-5的表达和激活,可能是一种有希望的治疗方法[3]。我国一项对29名DM患者前瞻性研究发现,JAK抑制剂治疗与历史对照组相比,6个月生存率更高[36]。我国一项对于抗MDA-5阳性的DM患者的快速进展性ILD回顾性分析表明,静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的辅助治疗是治疗非常有效的一线治疗方法[37]。抗纤维化药物,如吡非尼酮和尼达尼布等,在PM/DM-ILD治疗中有积极作用。重症患者必要时可行血浆置换。对于终末期患者,也可考虑肺移植。

目前正在评估几种替代治疗策略来治疗难治性病例。但是目前对于替代疗法的评估性研究很少,如血管扩张剂、干扰素轴抑制剂或针对体液免疫反应的疗法。

五、结语

综上所述,引起PM/DM-ILD的因素多种多样,但确切过程仍不清楚。因多种自身抗体存在,其临床表现、影像学特征及治疗方案也不尽相同。随着对于该病发病机制的不断研究,我们对于其认知进一步加深。近年来多种替代治疗药物的研发使一些难治性病例获益,但PM/DM-ILD患者在PM/DM患者中死亡率很高,因此对于其早期发现及时治疗至关重要。