2型糖尿病与间质性肺疾病相关性的研究进展

姬雅雯 侯明霞 张彩苹

间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一组病因不明的异质性肺疾病,起病隐匿,以肺间质内的炎症或纤维化为基本病理改变,导致气体交换障碍,临床上表现为进行性呼吸困难或呼吸衰竭而死亡[1]。随着人们生活及饮食习惯的改变,糖尿病患病率呈逐年上升趋势。据估计,2019年全球糖尿病患病率为9.3%(4.63亿人),预计2030年将增加至25%[2]。糖尿病的长期高血糖可损害微血管及大血管,与视网膜、肾脏、神经、心血管等不同器官的长期损伤、功能障碍乃至衰竭有关,是糖尿病高死亡率的主要原因。肺部具有丰富的肺泡毛细血管网,可能受到微血管病变的影响,已被证实是糖尿病的靶器官之一,主要表现为ILD。据报道,糖尿病患者经常出现呼吸系统症状,并且患包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化(IPF)等在内的多种肺部疾病的风险增加,人们越发关注糖尿病相关肺损伤[3]。本文对2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)患者发生肺间质纤维化的几种可能机制和常见的抗纤维化药物进行阐述。

一、2型糖尿病并发间质性肺疾病的可能发病机制

1 慢性低度炎症反应

慢性炎症已成为2型糖尿病的主要特征,可在脂肪组织、肝脏、肌肉、胰岛等胰岛素作用的靶组织中观察到,是免疫过程和代谢缺陷之间相互作用的潜在结果[4]。据报道,T2DM患者多种炎症指标升高,包括C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞介素、肿瘤坏死因子[5]。这种持续存在的低度炎症反应不仅可以破坏组织细胞及血管内皮细胞,还是发生糖尿病远期并发症的主要机制。不同种类的ILD具有相似的病理生理学改变。致病因子刺激炎症细胞活化,肺泡上皮细胞发生异常修复,分泌大量细胞外基质,导致肺组织的正常结构和功能发生不可逆损伤,最终形成肺纤维化。高血糖导致大量促炎因子释放,可作用于肺泡炎症这一中心环节,加速肺纤维化形成。候蒙蒙[6]的研究发现,与单纯ILD组相比较,2型糖尿病合并ILD组患者的超敏CRP、纤维蛋白原、血清红细胞沉降率水平明显升高,而白细胞总数、中性粒细胞计数、降钙素原无统计学差异。同样,在2型糖尿病大鼠模型中可以观察到,糖尿病诱导的肺纤维化中炎症细胞明显浸润,且总炎症评分显著增加[7]。有研究显示,炎症指标的升高也与肺功能损害的风险密切相关。Vanidassane[8]等人通过对T2DM患者肺功能及全身炎症评估的研究表明,高敏CRP和纤维蛋白原等炎症指标的升高与患者的第一秒用力呼气量和用力肺活量的下降显著相关。这些结果表明,慢性炎症反应是2型糖尿病患者合并肺纤维化、肺功能损害的重要机制。因此,定期监测血清炎症指标有利于评估炎症反应的程度,警惕ILD的发生以及肺功能损害。

2 氧化应激

过度高血糖可刺激机体内氧化和抗氧化状态失衡,表现为体内高活性物质如活性氧(ROS)产生过多,超出机体自身清除能力。ROS是体内氧化还原反应的正常产物,超过生理水平的活性氧可无差别地氧化生物膜和组织中的所有分子(如DNA、蛋白质和脂质),进而导致细胞功能障碍和组织损伤[9]。机体内也存在相应的抗氧化系统,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等在内的酶抗氧化系统及非酶抗氧化系统(维生素C、维生素E、谷胱甘肽、类胡萝卜素等)。二者发挥协同作用,抑制ROS对机体的损害。据报道,经高糖处理的大鼠心肌细胞中一氧化氮合酶、ROS、过氧亚硝酸盐等强氧化物质水平增加[10]。糖尿病动物的CAT活性水平显著低于对照组,但GSH-Px和SOD活性增加,这与抗氧化活性的初始代偿性增加相关,抗氧化活性在长期氧化应激期间将再次降低[7]。而这种由高血糖诱导的氧化与抗氧化失衡在肺上皮损伤和纤维化过程中扮演重要角色,主要表现为肺泡毛细血管壁增生变厚导致弥散功能减低、肺间质纤维蛋白结构被破坏导致间质纤维化。除了直接损伤肺上皮外,ROS还可能通过改变参与肺纤维化发病机制的介质的表达,如促纤维化生长因子、转化生长因子β(TGF-β),促进肺纤维化的发生[11]。自1987年Cantin等人首次描述在IPF患者中氧化应激生物标记物的存在以来,一些研究人员通过对不同生物样本来源(肺组织、肺泡灌洗液、痰液、血液等)分析总结IPF患者氧化与抗氧化指标特征[12]。Veith等人研究证明,肺纤维化患者内源性抗氧化防御能力显著降低,表现为总抗氧化能力降低,谷胱甘肽和尿酸水平与对照组相比降低[13]。上述研究均表明,高血糖可通过氧化应激反应加速ILD的发生,而以氧化应激为靶点治疗肺纤维化也成为可能。最近一项研究发现,一些氧化应激反应物可能构成肺纤维化的预后生物标志物,与呼吸困难的进行性恶化、急性加重发生率相关,此外,血清ROS水平与肺功能检测参数呈负相关,可预测疾病严重程度[12]。因此,可通过监测糖尿病患者血清氧化应激标记物作为肺纤维化预后依据。

3 晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)

AGEs是通过还原糖与脂质或蛋白质的非酶促反应产生的破坏性化合物,由外源性饮食摄入和各种生物途径的内源性生成而积累。在持续高血糖条件下,AGEs水平显著升高,可通过分子间和分子内交联对蛋白质的结构和功能完整性造成不可逆转的损害。AGEs受体(RAGE)是免疫球蛋白超家族受体中的一员,已被检测为清除AGEs蛋白的拮抗剂,在肺部,尤其是肺泡上皮细胞中高度表达[14]。AGEs与其受体结合,可激活多种信号通路,导致氧化应激和炎症作用增强,与T2DM的进展和糖尿病的并发症的发病机制密切相关[15]。关于RAGE在肺纤维化中的作用尚存在争议。在Kumar等人[16]的研究中,长期高血糖可介导DNA双链断裂,分布于细胞核膜上的RAGE可通过影响受损DNA的修复过程形成肺纤维化。而另外一项研究中,RAGE在博来霉素诱导的小鼠和IPF患者中的表达降低[14]。因此,RAGE与肺纤维化的关系仍待进一步研究。除与受体相关的肺组织损伤外,AGEs还可通过上调人成纤维细胞中的结缔组织生长因子,促进细胞外基质合成和血管生成,肺组织发生纤维化[17]。同时,AGEs可沉积于肺泡上皮细胞及血管内皮细胞,病理改变表现为肺泡壁、动脉壁普遍增厚,肺泡间隔可见明显纤维组织增生[18]。糖尿病患者体内持续累积的AGEs还可使胶原分子内共价交联增多,螺旋结构相对减少,引起胶原弹性下降,从而导致肺顺应性下降,肺功能表现为肺总量和肺活量下降[18]。综上,AGEs可通过增强氧化应激和炎症反应及直接损害肺组织的方式进展为肺纤维化。由此可知,糖尿病患者可通过有效控制血糖水平从而控制AGEs对肺功能的不良影响。

4 高胰岛素血症

胰岛素抵抗导致的代偿性高胰岛素血症是T2DM患者的一个主要特征,高浓度胰岛素刺激的气道上皮细胞发生补体通路的激活、TGF-β1水平升高,均提示上皮间质转化(EMT)的发生[19]。Singh等人的研究中,高胰岛素诱导的小鼠模型肺部可见细胞外基质和胶原蛋白沉积,并通过磷酸肌醇-3 -激酶/蛋白激酶 B-β-连环蛋白途径促进EMT和纤维化[20]。此外,以胰岛素绝对缺乏为特征的1型糖尿病是肺纤维化的独立危险因素[21]。研究也证明,胰岛素可通过纠正高血糖并下调糖尿病大鼠的STAT3或CTGF表达而减慢肺纤维化进展[22]。因而,胰岛素水平的高低在肺纤维化中的作用尚存在争议。

5 高脂血症

糖尿病患者以体型肥胖,血脂指标异常多见,这可能与胰岛素抵抗导致脂质代谢紊乱相关。在胰岛素抵抗状态下,机体肝脏脂肪生成增加、抑制游离脂肪酸生成作用下降,导致炎性细胞因子和反应性氧化物质的产生[6]。研究表明,与单纯ILD组相比,T2DM合并ILD组患者的甘油三酯、总胆固醇水平和脂肪肝显著升高[6]。同时,胰岛素抵抗与高脂血症相互作用,高脂血症可诱导产生胰岛素抵抗的物质。增大的脂肪细胞可分泌过量激素和细胞因子,包括瘦素、游离脂肪酸、白介素-6、血管紧张素原等,作用于胰岛素靶组织,促进胰岛素抵抗发生[23]。在赵清[23]的研究中,动物经高脂饲养后可复制为胰岛素抵抗模型,进一步引起氧化应激产物丙二醛(MDA)增多、抗氧化物质SOD减少,能导致氧化应激的发生。因此,伴有高脂血症的T2DM患者氧化应激程度明显增加。目前,血脂与糖尿病导致的肺纤维化的相关性研究较少,我们推测,2型糖尿病患者高脂血症导致的氧化应激可能是并发肺纤维化的危险因素。

6 自主神经病变

糖尿病神经病变(DN)是糖尿病的慢性并发症之一,甚至发生于糖尿病前期,与死亡率增加和生活质量降低相关。而糖尿病自主神经病变是指除外其它周围神经病变的原因后,在糖尿病或其前期代谢紊乱的情况下发生的自主神经系统紊乱[24]。研究表明,长期高血糖、氧化应激、炎症反应、AGEs累积等机制被认为在糖尿病自主神经病变中起关键作用[25]。慢性高血糖可导致肺自主神经病变,主要表现为气道口径增加、纤毛清除率降低、对缺氧的通气反应受损等[26]。此外,糖尿病可影响肺血管张力,进而导致膈神经病变损伤呼吸肌(尤其是膈肌)的收缩功能,肺容积减少,并加速糖尿病患者限制性通气功能障碍的发生发展[26]。综上,高血糖可影响肺自主神经及其支配的呼吸肌的功能,导致肺通气功能不同程度降低,从而影响患者生活质量。

7 其他

ILD的病理改变包括肺间质、肺泡间隔纤维增生及胸膜肥厚、粘连,这也解释了ILD患者肺功能损害以较显著的弥散功能障碍以及轻度的限制性通气功能障碍为主[27]。研究表明,糖尿病患者限制性肺功能损害的风险比普通人群高1.6倍,相比之下,阻塞性肺功能损害的风险无显著增加[28]。而这种风险的增加除与上述作用机制相关,还与糖尿病患者中腹型肥胖增加呼吸肌负荷、膈肌力量和耐力下降、气道免疫功能降低引发反复感染最终气道重塑等机制相关。无疑,糖尿病的存在会加重ILD的限制性通气功能障碍,然而,由于肺泡毛细血管网储备量大,可耐受其大量丧失而无明显呼吸困难,因此应及早、定期监测肺功能。

二、降糖药物在2型糖尿病并发间质性肺疾病中的应用

1 二甲双胍

二甲双胍是最常见的口服降糖药,尤适用于超重或肥胖的2型糖尿病患者。除降糖作用外,其在动物模型中已被证实具有抗纤维化、抗血管生成、抗炎的特性。研究表明,二甲双胍的抗纤维化作用与磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)信号途径激活相关。AMPK是一种关键的细胞能量传感器和代谢调节剂,可在缺氧、低水平葡萄糖等特定条件下被激活,具有抗组织重塑功能[29]。在简悦[30]的研究中,二甲双胍可以通过调节AMPK/ NK-κB信号途径,抑制博来霉素诱导的大鼠肺纤维化的发生发展。有学者提出,二甲双胍介导的AMPK通路还可通过抑制NOX4进一步抑制TGF-β信号来减轻肺纤维化的发展[31]。一项基于大型医疗数据库的研究表明,对T2DM合并IPF患者进行二甲双胍治疗后,全因死亡率显著降低54%[32]。目前,已显示出临床疗效的抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布因其成本高、不良反应等原因,这些药物未得到充分使用。相比之下,二甲双胍以经济实惠、用途广泛且安全等优点成为治疗肺纤维化的潜在药物。

2 胰高血糖素样肽-1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like pep-tide-1,GLP-1)主要由小肠L细胞分泌,以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌参与血糖调节,在缓解氧化应激相关损伤方面显示出巨大潜力。其受体是一种G蛋白耦联受体,主要分布于胰腺β细胞中,还可表达于肺、肾脏、心脏等其它器官中[33]。近年来,不少研究发现GLP-1受体激动剂在糖尿病动物模型中的抗纤维化作用。在博来霉素诱导的小鼠模型中,研究者发现利拉鲁肽可通过抑制TGF-β1/Smad 通路[34]和Pi3k-AKT通路[35]的激活来减轻小鼠纤维化。另一代表药物艾塞那肽也被证明可通过抑制MAPK信号通路和BATF/JUN异二聚体的形成来调节ECM合成代谢稳态[36]。

3 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)属于核激素受体超家族,与配体结合后可发挥对炎症、代谢、细胞分化等的调节作用。PPAR-γ可被以吡格列酮和罗格列酮为代表的噻唑烷二酮类药物激活,通过增加靶细胞对胰岛素的敏感性而降低血糖,并被证实在肝脏、肾脏、心脏等多个器官中发挥抗纤维化作用。大量研究表明,PPAR-γ可能是通过抑制TGF-β1所诱导的成纤维细胞的转化及胶原的合成作用从而抑制肺纤维化。在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠中,经罗格列酮干预后TGF-β1浓度、肺泡炎及纤维化评分均显著降低[37]。另有报道指出,罗格列酮可通过增加肿瘤抑制因子PTEN的表达进一步使TGF-β1表达下调,来减轻百草枯诱导的肺纤维化[38]。此外,PPAR-γ还可以影响纤溶系统[39]。纤溶酶原激活物抑制剂属于丝氨酸蛋白水解酶抑制剂家族,其中以PAI-1作用最强,在肺纤维化患者的肺泡上皮细胞中高表达。在白林林[39]的研究中,罗格列酮可能通过下调PAI-1增加纤溶系统活性,使得I型和Ⅲ型胶原纤维表达作用减弱,从而抑制大鼠胚肺成纤维细胞转化及胶原的合成,进而延缓肺纤维化进程。

三、总结与展望

2型糖尿病可通过慢性炎症、氧化应激、AGEs累积、高胰岛素血症等机制单一或共同作用导致肺间质纤维化,进而损害肺功能,表现为弥散功能减低、限制性通气障碍。尽管肺不是糖尿病并发症的主要靶器官,早期无明显呼吸系统症状,但研究证明T2DM合并ILD患者预后较差,因此,应有效控制患者血糖水平,进而调节炎症因子释放、减轻氧化应激及AGEs累积,延缓肺纤维化进展。二甲双胍、利拉鲁肽等多种降糖药物已被动物实验证明有抗纤维化作用,但缺乏大量基于人群的队列研究,有待于今后的研究明确。同时,定期监测肺功能可以早期提示并发症的存在,以便临床医师及时进行干预,避免影响患者的生活质量及预后。