老年男性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关高血压的影响因素分析及风险预测积分评定系统构建

赵力博,赵哲,刘敏,何子君,房凤凤,蔡伟梦,6,范利,刘霖

(中国人民解放军总医院:1研究生院,2国家老年疾病临床医学研究中心,5第二医学中心心血管内科,6第二医学中心呼吸与危重症医学科,北京 100853;3宁夏回族自治区盐池县中医医院内科,宁夏 盐池751500;4延安大学医学院护理与健康学院,陕西 延安 716000)

高血压是全球人群死亡的主要病因。随着人口老龄化的加剧、经济水平的提高以及肥胖率的上升,高血压患病率在全球范围不断上升。现全球高血压患者总人数已超过10亿,患病率女性为32%,男性为34%[1,2]。高血压的发生涉及到多个系统环境和病理生理过程的复杂相互作用,其中阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是常见的高血压影响因素之一[3]。汇集全球24项研究的荟萃分析报道,总体人群OSAS患病率为9%～38%,男性患病率更高,且患病率随着年龄的增长而增加。瑞士一项队列研究提示,≥60岁老年男性OSAS患病率高达90%[4]。OSAS相关高血压是指睡眠中反复的低氧血症导致的夜间高血压,常呈现为非杓型血压,而非杓型高血压造成心力衰竭或靶器官损害的风险更高[5]。

高血压介导的器官损伤的发生率、阈值和治疗成功率均具有性别特异性[6]。OSAS和高血压在老年和男性中有较高的患病率,且疾病知晓率并不理想。故本研究拟探讨老年男性OSAS患者发生高血压的影响因素,并构建预测OSAS专病人群高血压风险的积分评定系统,以期为临床防治专病相关高血压、减少不良心血管事件的发生提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2017年10月期间于6家三甲医院(北京、甘肃及山东等地)诊断为OSAS的798例老年男性患者为研究对象。根据是否存在高血压分为高血压组538例及非高血压组260例。纳入标准:年龄≥60岁;经多导睡眠监测诊断为OSAS;临床资料信息完整。排除标准:单纯鼾症;中枢性睡眠呼吸暂停;肺部疾病导致静息状态下脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation,SpO2)<90%;其他疾病(如原发性醛固酮增多症、肾功能不全及库欣综合征)引起的继发性高血压。本研究通过中国人民解放军总医院医学伦理委员会批准(伦审第S2019-352-01)。

1.2 方法

对各中心的数据采集者进行统一培训,信息录入的标准和管理流程均进行质量控制,相关诊断由高年资医师进行复审。收集包括性别、年龄、身高、体质量指数(body mass index,BMI)、合并症、烟酒史以及持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)应用情况等一般资料。患者均在入院后第二日晨起空腹采血(前一天21∶00后不进食,可少量饮水),采集包括总胆红素、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、尿酸和血糖等血液指标。

采用便携式睡眠呼吸监测设备(Compumedics公司,澳大利亚)对患者的睡眠信息进行连续整夜记录。监测前避免使用镇静催眠药物。记录包括呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)、氧减指数(oxygen desaturation index,ODI)、最低血氧饱和度(lowest pulse oxygen saturation,LSpO2)、最长暂停时间以及SpO2<90%时间占总睡眠时长百分比(T90)等睡眠呼吸相关指标。

OSAS诊断标准[7]:有典型的夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、白天嗜睡等症状,查体发现上气道任何部位狭窄或阻塞,AHI≥5次/h。OSAS严重程度根据AHI大小分为:轻度OSAS组170例(5次/h≤AHI<15次/h)、中度OSAS组235例(15次/h≤AHI<30次/h)及重度OSAS组393例(AHI≥30次/h)。高血压诊断标准[8]:无药物作用下,非同日3次测量诊室血压,收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压≥90mmHg;24h动态血压均值≥130/80mmHg;既往明确有高血压史或服用抗高血压药物。以上满足任意1条,即认为患有高血压。高血压分级:收缩压140～159mmHg或舒张压90～99mmHg为1级高血压;收缩压160～179mmHg或舒张压100～109mmHg为2级高血压;收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg为3级高血压。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计量资料呈非正态分布者以中位数(四分位数间距)[M(Q1,Q3)]表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数(百分率)表示,组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关分析。采用logistic回归分析老年男性OSAS患者高血压的影响因素,依照各因素的回归系数β值计算相应风险积分。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线对高血压风险预测模型进行评价。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般资料

入选OSAS老年男性患者798例,年龄66(62,71)岁,BMI26.7(24.4,29.3)kg/m2,AHI 29.5(16.5,47.6)次/h。

2.2 2组患者临床资料比较

高血压组患者BMI、ODI、SpO2<90%持续时间、T90、肌酐、空腹血糖、饮酒史比例以及糖尿病、冠心病、颈动脉粥样硬化和高脂血症患病率均显著高于非高血压组,差异均有统计学意义(均P<0.05;表1)。

表1 2组患者临床资料比较

2.3 各指标与高血压分级的相关性

年龄、BMI、AHI、ODI、SpO2<90%持续时间、T90、LDL-C、空腹血糖及肌酐水平与高血压分级呈正相关;LSpO2及HDL-C与高血压分级呈负相关(P<0.05或P<0.01,表2)。另外,AHI与BMI(r=0.346,P<0.001)、肌酐(r=0.096,P<0.01)呈正相关。

表2 各临床指标与高血压分级的相关性

2.4 老年男性OSAS相关高血压的影响因素

采用二元logistic回归分析,将有无高血压作为因变量,逐一进行各指标的单因素检测,发现BMI、AHI、ODI、空腹血糖、肌酐、高脂血症、饮酒史和应用CPAP是老年男性OSAS患者罹患高血压的影响因素(P<0.05)。因本研究中ODI和AHI具有较高的相关性(r=0.835,P<0.001;容忍度较低,存在一定共线性),且临床中指代意义相近,故将ODI排除,其余指标一同作为自变量,纳入多因素logistic回归分析。提示BMI、空腹血糖、肌酐和高脂血症是老年男性OSAS患者罹患高血压的危险因素,应用CPAP是保护因素(P<0.05;表3)。分析中还发现,AHI与肌酐对高血压的影响存在交互作用(P=0.040)。轻度OSAS患者肌酐与高血压无显著相关性,中度OSAS患者肌酐及重度OSAS患者肌酐与高血压均呈正相关(r=0.163,P=0.013;r=0.172,P=0.001)。

2.5 老年男性OSAS相关高血压的风险预测模型

依据上述多因素logistic回归分析中有统计学意义影响因素的回归系数β值,得到回归模型具体公式:logit(P)=-3.263+0.093×BMI+0.135×空腹血糖+0.008×肌酐+0.434×高脂血症-0.491×CPAP。模型区分度:预警模型ROC曲线下面积为0.654(95%CI0.614～0.694),灵敏度为0.701,特异度为0.542,提示该预测模型有一定的区分能力(图1)。模型校准度:通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价预警模型的校准能力,结果显示Hosmer-Lemeshowχ2=2.067,P=0.979,提示模型预测值与实际观测值之间的差异无统计学意义,模型有较好的校准能力。

图1 模型预测老年男性OSAS相关高血压的ROC曲线Figure 1 ROC curve of the model in predicting hypertension in elderly male patients with OSASOSAS: obstructive sleep apnea syndrome; ROC: receiver operating characteristic.

2.6 预测老年男性OSAS相关高血压的积分评定系统

将老年男性OSAS相关高血压的影响因素依据临床分级和四分位数间距分组,并按照本研究得到的logistic模型中各变量的回归系数β值计算分值,建立积分评定系统。本研究中设定患有高脂血症时记为2分,此时常数B=0.5×βi=0.5×0.434=0.217。确定常数B后,依据公式Pointsij=D/B=(Wij-WiREF)×βi/B,计算各个影响因素中每一个分层所对应的分值,具体各变量的赋值详见表4。

表4 根据logistic回归模型计算的各变量赋值

理论上被评估患者个体的积分取值范围为-2～11分,可根据公式计算每个分值对应的高血压风险的具体预测概率:P=1/[1+exp(0.2277-0.217S)],S代表对应的积分。各整数积分对应的高血压风险预测值详见表5。

表5 积分评定系统中各整数分值对应的高血压风险预测值

2.7 风险预测模型和积分评定系统的应用举例

若1位老年男性OSAS患者BMI为27.3kg/m2(2分),未使用过CPAP(0分),空腹血糖为5.46mmol/L(0.5分),肌酐为72μmol/L(0.5分),血液检验提示患有高脂血症(2分)。代入上述模型公式X=-3.263+0.093×27.3+0.135×5.46+0.008×72+0.434×1-0.491×0=1.023,并依据P=ex/1+ex,计算可求得P=73.55%;而在积分评定系统中该患者的综合情况对应积分为5分,其相应的可能患高血压的概率为70.21%。因此,可判断风险预测模型和积分评定系统在具体案例中评价效果良好且一致。

3 讨 论

本研究中≥60岁男性OSAS人群高血压的患病率为67.4%(538/798),提示研究特定OSAS人群高血压的影响因素是有价值的。同时,对高血压进行早期识别和干预也是制定最佳的OSAS治疗方案的重要组成部分。本研究中BMI、空腹血糖、肌酐、高脂血症和CPAP是老年男性OSAS患者高血压的影响因素,由这些指标建立的风险预测模型对老年男性OSAS患者高血压有一定的区分能力,且易于测量,有利于实现临床OSAS患者高血压的快速筛查和早期预警。

本研究中不论有无高血压,老年男性OSAS患者的BMI水平均较高,均属超重范围,这可能与BMI和AHI呈正相关有关。同时,肥胖人群颈部软组织增多会使气道受压,且卧位时在腹部压力牵拉下也会造成弹性气道变窄,从而更易导致OSAS。此外,本研究还发现BMI与高血压分级呈正相关。有队列研究指出,肥胖增加与老年人动脉僵硬度恶化相关,而动脉弹性降低会导致血压升高[9]。韩国超4.4万人的大样本研究也提出,较高的BMI与老年人的高血压患病率正相关[10]。

OSAS反复间歇性低氧的病理特点,会导致周身炎症反应、睡眠碎片化和交感神经兴奋,交感神经兴奋性增强可使皮质醇分泌增加,而皮质醇分泌和炎症水平之间存在正相关[11],故OSAS患者慢性炎症反应明确存在。Yang等[12]关于肾纤维化的研究发现,肿瘤坏死因子等相关炎症指标与肌酐呈正相关。这可能是OSAS患者肌酐水平较高的原因。而肌酐是评估肾功能的重要指标,血肌酐越高,肾脏损伤越严重。有研究称,高血压可能引起肾小球滤过率下降,从而导致肾功能下降,而肾功能不全造成的水钠潴留和体液代谢异常,又会造成血压升高,从而形成恶性循环。本研究中,OSAS高血压组患者肌酐水平显著高于非高血压组,国外也有报道提及中老年隐匿性高血压患者肌酐水平较非高血压组高(0.73和0.65mg/dl;P=0.040)[13]。本研究还发现,AHI与肌酐呈正相关,且AHI与肌酐对高血压的影响存在交互作用(P=0.040)。轻度OSAS患者肌酐与高血压无显著相关性,中、重度OSAS组内肌酐的较高水平与高血压相关。推测原因为OSAS严重程度越重,慢性炎症越明显。而炎症刺激可加速全身血管老化和僵硬,进而影响肾脏供血和血压调节功能,导致肌酐和血压升高[14]。

本研究中,高血压组患者空腹血糖及高脂血症显著高于非高血压组。OSAS和高血压两种疾病常见的发病机制较为相似,包括氧化应激、肥胖和胰岛素抵抗。我国一项大规模临床研究提示,北方城市人群中较高的空腹血糖是高血压的独立危险因素(OR=1.315,95%CI1.109～1.560)[15]。同时,已有研究表明OSAS造成的间歇性缺氧与高血糖、高胰岛素血症独立相关[16]。一项关于≥65岁男性的研究同样显示,空腹血糖会增加受试者高血压的发生风险(OR=1.24,P=0.023)[17]。潜在的生物学基础主要是高胰岛素血症和胰岛素抵抗。高胰岛素血症可能通过增加水钠潴留和增强交感神经活性直接导致血压升高[18]。而胰岛素血流动力学特性中的相关阻力可能会妨害外周组织的血流,间接促成血糖和血脂异常,从而导致动脉粥样硬化,引起高血压[19]。此外,有研究发现高脂血症是动脉粥样硬化的重要危险因素。普遍认为,血液中过多的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇在血管内皮下间隙沉积形成的氧化型低密度脂蛋白,在促炎因子作用下,会引起内皮功能障碍和单核细胞聚集,形成泡沫细胞,并逐步发展为动脉硬化斑块,从而导致血管管壁硬化,血压升高[20]。

本研究发现,老年男性OSAS患者应用CPAP可降低罹患高血压的风险。缺氧可以激发炎症反应和氧化应激,进而介导血管平滑肌细胞增殖[21],使血管管壁增厚、弹性降低,引起心脏后负荷增加、血压升高。曾有病案报道发现,对老年高血压患者进行3个月的CPAP治疗后,患者的血压得到控制,且胰岛素抵抗得到改善。CPAP可使OSAS引起的血压和左心室后负荷正常化,进而减少利钠肽的释放[22]。一项关于CPAP对OSAS患者高血压和心血管事件影响的meta分析显示,CPAP治疗可显著降低全身动脉压,且患者依从性越高,效果越好。观察性研究表明,OSAS患者坚持应用CPAP后不良心血管事件发生率明显减少[23]。上述证据均提示CPAP对降低OSAS患者高血压发生风险有积极作用,这可能与其可降低呼吸暂停次数、改善机体缺氧状态有关。

在临床可行性方面,本研究模型应用的预测指标数目不多且易收集;进一步分析展示的积分列表直观简洁,形成的积分评定系统使用方便,这种可视化的表格有助于医患沟通,优化个体化治疗。现有的高血压筛查工具大多已在一般人群中得到验证,但在特定疾病老年人群中的研究较少,本研究很新颖地建立了预测老年男性OSAS患者相关高血压风险的特定模型。类似地,有老年非酒精性脂肪肝患者高血压风险预测模型的ROC曲线下面积为0.707(95%CI0.688～0.727)[24],与我们的模型区分度相近。国内甘露路等[25]的研究提示,利用腹腔内脏脂肪面积预测OSAS合并高血压的ROC曲线下面积为0.905(95%CI0.861～0.949)。与本次研究相比,其样本量较少且研究需要用到专门的内脏脂肪检测仪,增加了预测方法的步骤及经济成本。但其预测能力更高,提示内脏脂肪面积和代谢状况对OSAS相关高血压的影响有较好的研究价值。

综上,本研究建立的BMI、空腹血糖、肌酐、高脂血症和CPAP 5个指标的积分评定系统,对老年男性OSAS患者相关的高血压风险可进行简单且直观的有效预测,为临床识别高血压风险提供了快速可查的方法。