2型糖尿病患者结直肠癌的发生风险和潜在机制

吕娜,乔虹

(哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科,哈尔滨 150081)

当今社会,随着人们生活水平的提高,糖尿病的患病率逐年上升。根据美国糖尿病协会诊断标准,2017年我国大陆糖尿病总患病率已达12.8%[1],其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)占90%以上并持续增长。T2DM主要由代谢紊乱引起,患者一般会依次经历胰岛功能抵抗、胰岛功能受损、胰岛功能衰竭3个阶段,尤其第1个阶段与癌症及其他众多代谢性疾病息息相关。

恶性肿瘤作为一种威胁人们生命健康的疾病,与糖尿病有着千丝万缕的关系。流行病学研究显示,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者总体癌症及部分特异性癌症的发生风险增加,其中包括结直肠癌(colorectal cancer,CRC)。CRC是我国第二大高发癌种,其造成的社会负担非常严重,且病因与诸多因素有关,如饮食、环境、遗传、运动等。近来,有许多证据表明糖尿病是CRC发生的影响因素。研究发现拥有糖尿病个人史的人群与拥有CRC家族史的人群在50岁之前发生CRC的风险接近,是正常人的2倍[2]。虽然1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和T2DM均会增加癌症的发生风险,但随着T2DM发病率的增加,人们更多关注T2DM与癌症的关系及相关机制。另外,研究表明T2DM患者更易发生癌症[3],当然包括CRC在内[2]。2010年,Giovannucci等[4]也指出患有糖尿病(主要是T2DM)的人群更易患CRC。因此,研究T2DM与CRC的相关性及潜在机制具有重要意义。

1 T2DM与CRC的相关性

T2DM患者CRC的发病率显著升高。Peeters等[5]通过英国临床实践研究数据链,选取300039例T2DM患者及同等例数且年龄、性别等方面与之均匹配的非T2DM人群进行随访,发现T2DM人群患CRC的风险较非T2DM人群增加了1.3倍,与之前报道的T2DM患者的CRC的相对风险为1.2～1.5倍[6]相一致。Pearson-Stuttard等[7]对29项相关荟萃分析进行归纳总结,发现T2DM增加CRC的发生风险,并指出这一关联被观察性证据有力支持。然而,相较于T2DM,Sona等[8]进行的癌症亚部位荟萃分析发现T1DM与CRC无相关性。

反过来,CRC患者是糖尿病高发的一个群体,尤其是二者共同的危险因素即肥胖所引起的胰岛素抵抗不仅在CRC中发挥着促生长作用,还会引起这类患者血糖发生异常,最终发展为T2DM。Singh等[9]发现在CRC确诊后的5年内,与非CRC患者相比,CRC患者糖尿病的年发病率增加。而且,CRC术后及晚期患者为了更好地防止复发和治疗,一般会选用糖皮质激素及靶向药物。糖皮质激素会损害胰岛β细胞功能及降低胰岛素敏感性,同样癌症靶向药物也会减弱胰岛素敏感性,增加胰岛素抵抗[10]。

2 T2DM对CRC发生发展的影响

有研究表明随着T2DM患者病程的延长,胰岛素分泌下降,CRC的发生风险无上升趋势[11,12]。另外,T2DM患者CRC发生率会有一个高峰时间点或时间段。Hu等[12]分析了T2DM病程长短与癌症发生风险的关系,通过统计自患者诊断T2DM开始到第一个癌症被确诊时的糖尿病病程,并将病程划分为7个时间段,发现在T2DM前期,癌症的发生风险明显增加,而在T2DM病程达到8年之后,癌症发生风险并没有增加,其中T2DM患者CRC的发病高峰在8～10年。

此外,T2DM对于CRC的发展也有一定的影响。Ottaiano等[13]通过研究T2DM与转移性大肠癌预后的关系,发现T2DM合并CRC患者较单纯CRC患者的淋巴结转移更明显,远处器官累及更多。另外,有研究指出虽然T2DM不增加CRC晚期发生率和CRC患者的癌症特异性死亡率,但是会使CRC患者的全因死亡率增加[14],即T2DM合并CRC患者的死亡率高于单纯CRC患者,且多死于其他原因。

3 T2DM诱导CRC发生发展的潜在机制

T2DM是一种以胰岛β细胞功能缺陷为病理生理学特征的代谢性疾病,基本特征包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高血糖等。这些基本特征是T2DM诱导癌症尤其是结直肠癌发生发展的重要机制。其中胰岛素抵抗存在于T2DM整个病程,所形成的高胰岛素血症对癌细胞的增殖有很大作用[15]。此外,涉及的潜在机制还可能包括炎症反应[16]、外源性胰岛素[10]等。

3.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗在T2DM早期居于主要地位,是指各种原因引起的靶器官或靶组织对葡萄糖摄取和利用率下降,使机体代偿性分泌更多的胰岛素从而维持血糖稳定,是产生内源性高胰岛素血症的主要原因。据报道,胰岛素抵抗除了与糖、脂、蛋白质代谢异常有关外,还与胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等癌症的发生发展紧密关联。由胰岛素抵抗所分泌的过多的胰岛素,一方面可直接与癌细胞表面的胰岛素受体结合,促进癌细胞的增殖和侵袭;另一方面,可刺激肝脏产生胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1),与癌细胞表面的IGF-1受体结合发挥促生长的作用。此外,高胰岛素血症可以降低循环中的胰岛素样生长因子结合球蛋白水平,增加IGF-1的生物可利用度。胰岛素可直接和间接发挥作用,但间接产生的IGF-1的促有丝分裂作用强于胰岛素[4]。近年来有体外研究表明,循环中高水平的胰岛素可通过多条信号通路发挥作用。Lu等[17]发现,经胰岛素处理,大肠癌细胞上的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶可磷酸化并激活下游信号雷帕霉素/糖原合成酶激酶3β,促进胰岛素抵抗,诱发大肠癌细胞增殖。此外,丝裂原活化蛋白激酶通路的磷酸化也参与大肠癌细胞的生长。他们还通过聚合酶链式反应和明胶酶谱法测定大肠癌细胞分泌的基质金属蛋白酶-2(matrix metallopeptidase 2,MMP2),得出胰岛素处理可使MMP2活性增强、从而有利于大肠癌细胞发生迁移的结论。

3.2 高血糖

长期存在的胰岛素抵抗使胰岛β细胞凋亡,机体无法分泌相应的胰岛素,最终导致T2DM患者处于高血糖状态。Vulcan等[18]发现在男性中,血糖水平的高低与CRC发生紧密相关。慢性高血糖会影响机体的能量代谢,引起氧化应激反应,还会造成微观上DNA的损伤,使正常细胞向恶性细胞转变。众所周知,癌细胞即使在有氧条件下,也会优先利用糖酵解而非氧化磷酸化来获取三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)进行生长,即Warburg效应。长期的高血糖环境对于癌细胞来说是一个良好的培养皿,可以促进癌细胞快速生长与增殖。此外,高血糖会使胰岛素和IGF-1表达增多,从而间接促进癌细胞增殖。体外试验研究表明,高血糖使晚期糖基化终末产物表达增多,促进晚期糖基化终末产物与受体结合进而介导细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)/特异性蛋白1(specificity protein 1, SP1)/MMP2通路,导致大肠癌细胞的迁移[19]。晚期糖基化终末产物的受体与炎症反应有一定关系,如可增加白细胞介素-6的表达,而白细胞介素-6对大肠癌的发生有促进作用[20]。虽然高血糖促进CRC的发生发展,但在无胰岛素存在的情况下,高血糖一般无法使癌细胞增殖[17],这可能是T1DM与CRC无相关性的重要原因。此外,Giovannucci等[21]发现相较于高血糖,高胰岛素血症对肿瘤有着更为关键性的作用。

3.3 炎症反应

炎症是机体对病原体感染和组织损伤后的一种保护性应答反应。正常情况下,在受到外界影响后,机体可产生各种细胞因子使自身仍处于一种相对稳定状态,但若慢性炎症长期存在,则产生许多炎症细胞、炎症介质及因子,如肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等,这些炎症物质可通过核因子激活的B细胞的κ轻链增强通路、信号转导及转录激活因子3通路、活性氧和活性氮通路促进CRC的发生[22]。此外,慢性炎症可使T2DM患者的胰岛素抵抗及高血糖进一步加重,三者共同形成一个有利于癌细胞生存的环境。

3.4 外源性胰岛素

当T2DM最终发展至胰岛β细胞功能衰竭阶段时,需使用胰岛素进行治疗。外源性胰岛素治疗对于癌症的影响目前存在很大争议。如前所述,在生理学机制上,胰岛素具有促生长作用,与其相应受体结合后可激活下游信号通路,发挥作用。Liu等[23]发现中效或长效与速效胰岛素或胰岛素类似物合用后可明显增加癌症的风险。而Carstensen等[24]认为使用胰岛素后,糖尿病患者CRC的患病率虽然升高,但是低于未用胰岛素治疗的糖尿病患者,且随着胰岛素使用时间的延长,大肠癌的发病风险并没有增高,反而下降,发病高峰出现在胰岛素使用后的1年内。这说明外源性胰岛素的促生长及促有丝分裂作用可能弱于内源性胰岛素。此外,关于胰岛素治疗对IGF-1是否有影响目前尚缺乏大规模的动物及临床研究,这有待进一步探索。

3.5 肠道自主神经损伤及菌群失调

T2DM患者往往存在肠道自主神经病变,即肠道蠕动减弱,表现为腹胀、便秘,肠道排空时间延长。若食物在肠道内储留时间过长,会产生菌群失调和有毒代谢物,使肠道内环境发生变化,肠道黏膜防御屏障变弱,菌群移位,促进炎症反应的发生。有研究发现CRC患者体内由细菌产生的脂多糖可使全身的炎症反应加重,进一步促进癌细胞的生长[25]。因此,肠道菌群紊乱所造成的炎症反应可能是T2DM患者CRC发生风险增加的机制之一。此外,肠道黏膜还具有免疫调节功能,菌群失调可能影响机体局部的免疫能力,使癌细胞发生免疫逃逸,具体涉及到的机制还需进一步探索。

4 其 他

除上文阐述的T2DM作为独立危险因素诱导CRC发生发展的机制外,目前还有一些T2DM与CRC共同危险因素涉及的机制也受到学者们的重视。近年来,人们发现生物钟紊乱与T2DM及癌症的发生紧密相关。生物钟是生物体生命活动的一种内在节律性,如饮食行为、睡眠时间、清醒时间等。尤其是轮班工作造成的睡眠时间减少可引起昼夜节律紊乱,被认为是人类的致癌物。关于睡眠时间减少对机体影响的假说还未完善,但是褪黑激素被抑制这一假说已被提出[26]。褪黑激素主要是由松果体合成的具有昼夜节律的激素,多于凌晨在循环中达最高量。人体中,褪黑激素作为调节生物钟激素的一员,对内环境稳态起着重要作用,尤其是血糖控制。褪黑激素不仅可通过与褪黑激素受体结合,促进胰岛β细胞分泌胰岛素,还可改善靶组织及靶细胞对胰岛素的敏感性[27]。有动物实验研究表明若将褪黑激素受体1敲除,可引起全身胰岛素抵抗,进而发生高血糖[27]。此外,褪黑激素可通过多种机制及通路抑制大肠癌的生长、迁移及侵袭,如癌细胞为了适应生存,通过糖酵解来获取能量,而褪黑激素可下调这一途径中的酶,从而抑制糖酵解,减弱癌细胞的增殖[28]。因此,生物钟紊乱会造成T2DM与CRC的风险大大增加,在未来我们可通过纠正生物钟紊乱而达到预防T2DM和CRC发生的目的。

2020年,代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)指南的完善,使MAFLD与T2DM和CRC的关系成为争议的热点。MAFLD是以胰岛素抵抗、代谢功能障碍为主的脂肪肝病,可加重肝脏和全身胰岛素抵抗,引发高血糖。此外,MAFLD可致炎症反应产生,诱发活性氧,使癌症的发生率增加[29]。Lee等[30]进行了一项纳入8933017例患者的队列研究,结果发现单纯MAFLD患者发生CRC风险比率很高。因此,MAFLD可能是T2DM和CRC的共同危险因素,其相关机制是进一步深入研究的重点。

综上,糖尿病与结直肠癌的发生发展十分紧密,尤其是T2DM。T2DM可通过胰岛素抵抗、高血糖、炎症反应、外源性胰岛素、肠道自主神经损伤及菌群失调等机制诱导癌细胞的发生和发展。因此,对T2DM尤其是前期患者要尽可能早期筛查结直肠癌,防止疾病向不可控的方向发展。此外,生物钟紊乱与MAFLD的发现,警示我们要有一个健康的生活方式。关于T2DM诱发结直肠癌的机制复杂多样,仍有待我们进一步研究。