二仙汤加减联合芬吗通治疗对原发性卵巢功能不全患者生殖内分泌激素及卵巢体积的影响

魏少奔，王宇慧，武俊丽，孙晓盈，陈梦捷

1.西安市中医医院妇科，陕西 西安 710026；2.南京市中医院妇科，江苏 南京 210001；3.西安市雁塔区中医医院妇科，陕西 西安 710000；4.渭南职业技术学院医学院，陕西 渭南 714000

原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)属于中年女性临床上较为常见的妇科疾病，而POI的发病机制为患者机体内卵泡的数量骤减或功能失常，从而引发患者闭经、子宫肌瘤、子宫颈癌、卵巢肿瘤、更年期忧郁症、不孕等一系列并发症出现[1]。近年来，POI 的临床发病率呈现出一定的升高趋势。有关文献资料表明，我国女性POI的发病率为1%～3.8%，而国外女性人群的发病率为1%左右[2]。我国女性人群的这一问题显得更为严峻，POI 已经成为威胁中年女性人群生活质量的重要原因之一[3]。激素替代疗法是西医治疗POI 的主要方案，如口服芬吗通、雌二醇等，虽具有一定疗效，但该方法远期效果欠佳[1]。近年来，随着中医药在临床的广泛应用，中西医结合治疗POI 临床疗效优于单纯西医治疗[2]。POI 属于中医学中的“血枯”范畴，治疗原则以滋阴养血为主，其中二仙汤加减则符合该病治疗原则，方中仙茅、当归等多种药材具有养血补血、滋阴养肾等功效。本文旨在探讨二仙汤加减联合芬吗通对POI 患者生殖内分泌激素、卵巢体积的影响，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年12 月至2021 年12月期间西安市中医医院妇科收治的122例POI患者进行研究。纳入标准：(1)均符合POI 临床诊断标准[4]；(2)＞30 岁且＜60 岁；(3)所有患者均签署知情同意书。排除标准：(1)对芬吗通过敏者；(2)有芬吗通禁忌证者；(3)治疗依从性差者。根据随机数表法将患者分为研究组和对照组，每组61 例。对照组患者年龄32～45 岁，平均(36.54±5.16)岁；体质量53～72 kg，平均(57.34±5.67)kg；病程1～18个月，平均(8.64±1.37)个月。观察组患者年龄33～45 岁，平均(37.02±5.29)岁；体质量53～70 kg，平均(56.83±5.45) kg；病程1～17 个月，平均(8.25±1.22)个月。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 该组患者服用芬吗通(荷兰苏威制药有限公司，国药注进：H20100159)治疗，治疗前2周，1 d/次，1次/片(白色片，内含雌二醇1 mg)；治疗3～4周，1 d/次，1 次/片(灰色片，内含雌二醇1 mg 和地屈孕酮10 mg)。以28 d为一个治疗周期，第29天开始下一个疗程，根据疗效及个体需要调整剂量，连续服用3个周期。

1.2.2 研究组 该组患者在对照组治疗的基础上服用二仙汤治疗。二仙汤组方：黄柏、知母各4.5 g，巴戟天、仙灵脾、仙茅、当归各9 g，根据患者情况加减药材(肾亏或月经不调患者可加入9 g杜仲、益母草及桑寄生；阳虚患者可加入9 g枸杞子及6 g菊花)。上述药材均经医院药剂科制作后送至病房给予患者(煎煮500 mL，去渣取液约300 mL，早晚分两次服用，于月经干净后3 d开始服用)。28 d为一个周期，连续服用3个周期。

1.3 观察指标与检测(评价)方法 (1)卵巢激素水平：分别于治疗前后月经周期抽取患者静脉血3 mL，及时送往离心(3 500 r/min，15 min)，取上清液，放置冰箱低温进行保存，使用西门子全自动电化学发光免疫分析仪检测血清促卵泡素(FSH)、雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)水平。(2)子宫内膜厚度、绝经指数：所有患者均于治疗前后月经中期使用飞利浦彩色多普勒超声诊断仪检测子宫内膜厚度；Kupperman绝经指数(KMI评分)采用Kupperman 量表进行测评，量表包含失眠、烦躁、多汗、焦虑及眩晕等13 项症状，最后评分=各项症状基础分×程度评分，得分范围为0～48分，得分越高说明症状越严重[4]。(3)不良反应：治疗过程中观察两组患者的胃部不适、头晕及乳头胀痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS21.0 软件进行数据统计分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差()表示，两两间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的卵巢激素水平比较 治疗后，两组患者的FSH、LH和E2水平均得到不同程度改善，且研究组患者的FSH、LH水平明显低于对照组，E2 水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的卵巢激素水平比较()Table 1 Comparison of ovarian hormone levels between the two groups before and after treatment()

表1 两组患者治疗前后的卵巢激素水平比较()Table 1 Comparison of ovarian hormone levels between the two groups before and after treatment()

注：与同组治疗前后比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

组别例数FSH(U/L)LH(U/L)E2(pmol/L)研究组对照组t值P值61 61治疗前29.35±3.15 28.41±3.07 1.669 0.098治疗后12.07±4.42a 19.35±3.98a 9.560 0.001治疗前10.31±1.19 10.28±1.15 0.142 0.8876治疗后6.57±0.56a 8.41±0.66a 16.603 0.001治疗前73.24±4.35 73.41±4.44 0.214 0.831治疗后122.34±12.34a 91.65±13.75a 12.969 0.001

2.2 两组患者治疗前后的子宫内膜厚度和绝经指数比较 治疗后，两组患者的子宫内膜厚度均上升，绝经指数均显著下降，且研究组患者的子宫内膜厚度明显厚于对照组，绝经指数明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的子宫内膜厚度和绝经指数比较()Table 2 Comparison of endometrial thickness and menopausal index between the two groups before and after treatment()

表2 两组患者治疗前后的子宫内膜厚度和绝经指数比较()Table 2 Comparison of endometrial thickness and menopausal index between the two groups before and after treatment()

注：与同组治疗前后比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

组别例数子宫内膜厚度(mm)绝经指数(分)研究组对照组t值P值61 61治疗前4.27±0.51 4.29±0.48 0.223 0.824治疗后7.19±0.98a 6.11±0.81a 6.634 0.001治疗前20.15±4.35 19.98±5.24 0.195 0.846治疗后9.19±1.24a 14.55±1.54a 21.173 0.001

2.3 两组患者的不良反应比较 研究组患者的不良反应总发生率为13.11%，略低于对照组的18.03%，但差异无统计学意义(χ2=0.561，P=0.453＞0.05)，见表3。

表3 两组患者的不良反应比较(例)Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 讨论

近年来，受环境因素改变、个人遗传因素以及生活工作压力等方面的多重影响，女性人群原发性卵巢功能不全的发病率呈现出了一定的升高趋势，并且患者人群特点呈现为年轻化。受此影响，女性患者的相关癌症发生率也呈现出高度相关性[5]。POI已经成为临床上威胁女性人群健康的重大问题之一。临床研究证实：POI的发生一方面与外界影响因素相关，另一方面与女性个体自身代谢免疫机制异常等有一定关联[6]。患者因机体原始卵泡数目的逐渐减少、卵泡功能的严重失常，导致患者卵巢功能紊乱，给患者生活、工作带来一定压力，对患者的家庭和谐幸福造成不利影响[7]。

既往临床经验认为，治疗POI 的临床有效方法主要有激素替代疗法、诱导排卵及免疫疗法等[7]。众多疗法均能发挥一定的临床效果，但存在一定差异。芬吗通属于雌孕激素中的一种复合制剂，临床研究发现：虽然该种药物能够对POI 患者的病情进行有效的控制，但是众多临床经验显示单独使用雌孕激素治疗的POI患者，继发形成乳腺癌、子宫内膜癌的风险相对较高，严重威胁患者生命健康，临床治疗的耐受程度不理想，患者容易出现复发等情况[8-9]。鉴于此，我院在积极总结临床经验的基础上，采用了中药二仙汤加减联合西药芬吗通治疗的中西医结合治疗方法，并取得了较好的临床治疗效果。

在祖国医学中并无“卵巢功能不全”病名，但目前依据临床基本特征，认为POI 可属于中医中“血枯”、“血隔”及“不孕”等范畴，该病根本病因在于肾虚[10]。二仙汤属中医方剂名，其来源为《妇产科学》[11]。二仙汤方中仙茅、巴戟天、仙灵脾具有温肾阳，补肾精之功效，黄柏、知母具有泻肾火之功能，当归可温润养血、调理冲任；诸药合用具有活血化瘀、疏肝解郁、益肾填精等功效[12]。从现代病理药理学研究角度分析：补肾药具有较好的的类雌激素作用，且对人体下丘脑—垂体—肾上腺轴系统的功能有一定的改善，进而提高患者机体抗氧化、防衰老的功能，保障患者机体各项组织的正常生长，与西药联合应用可以发挥两者的协调之功效，对于原发性卵巢功能不全有很好的治疗效果[13]。近年亦有研究分析补肾药中黄柏、当归、仙灵脾等药材都性温和，对机体无明显异常干扰，无不良反应的风险[14-15]。

本研究结果显示，治疗后，研究组患者的FSH 、LH和E2等卵巢激素指标和子宫内膜厚度以及绝经指数均优于对照组，并且研究组患者的不良反应总发生率与对照组比较差异无统计学意义，进一步证实了二仙汤加减联合芬吗通治疗的临床优势，且两者联合具备一定安全性，与国内有关报道结果一致[16]。

综上所述，二仙汤加减联合芬吗通治疗方法能够改善POI 患者的卵巢体积和内分泌激素水平，具有良好的临床应用效果。本研究新颖之处在于采用中西医相结合方法应用于POI 患者治疗中，采用卵巢激素水平、绝经指数等指标评价临床疗效，且对比了两者安全性。但本文不足之处在于观察时间较短，且未对治疗方案远期效果进行评价，今后还需进一步扩大样本，行多中心，且延长随访时间进行研究。