基于“脾胃运化”探讨肠道菌群与结直肠癌防治的相关性

吕东兴，王艺璇，杨永净，王卫芳，李鹏飞，盛 瑜，刘士新*

（1. 长春中医药大学中医学院，长春 130117；2. 长春市中医院老年病科，长春 130051；3. 吉林省肿瘤医院放疗科，长春 130012；4. 长春中医药大学临床医学院，长春 130117；5. 北华大学药学院，吉林 吉林 132013）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）患病人数众多，2020 年中国CRC 总死亡人数占全球CRC 死亡人数的30.6%[1]。中医学认为脾胃为后天之本，在CRC 的预防及治疗中重视“脾胃运化”的作用。人体肠道内的微生物菌群参与了机体多种物质的代谢与转化，与中医学中“脾胃运化”的作用类似，并且与CRC 有密切联系[2]。从“脾胃运化”角度探索肠道菌群对于CRC 防治的可能性，可为CRC 的防治提供新的理论指导与研究思路。

1 “脾胃运化”与结直肠癌的关系

1.1 “脾胃运化”的概念

《黄帝内经·经脉别论》记载：“食气入胃，散精于肝，淫气于精……饮入于胃，游溢精气，上输于脾”，说明了食物进入胃中，化生一部分精气输送到肝，由肝将此精气输送到周身的筋脉及血脉里。脾又为胃行津液，升清降浊，通过肺脉再把精气输送到皮毛以及全身。脾为脏，胃为腑，二者互为表里、相互配合，胃可以腐熟水谷，脾可以运化水谷精微，因此“脾胃运化”就是在脾胃的密切配合下进行物质与能量的转化与运输。

1.2 “脾胃运化”失常可导致CRC 发生

“脾”与“胃”一升一降，为人体气机之枢纽。关于气机升降的阐释最早可追溯至《内经》，《六微旨大论》记载：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危”，说明正常人体的运行离不开气机的升降出入，而脾胃对气机具有推动作用。《丹溪心法》记载：“脾具坤静之德，而有乾健之运，故能使心肺之阳降，肾肝之阴升”。李东垣在《脾胃论》提出：“脾胃内伤，百病由生”。

CRC 属于中医癥瘕、积聚等疾病的范畴，其病机大多是“本虚标实”。“本虚”多为脾不健运，运化失常。脾胃虚弱则脾不升清，则胃不降浊，故而湿浊塞滞。痰湿、血瘀互结，久之邪毒壅塞与肠则形成肿块。邪浊阻碍气机，更使中焦气机不利，使脾气更虚，胃失和降。因此，脾胃虚弱，湿热蕴毒，痰瘀互结是CRC 的病机关键。

2 “脾胃运化”与肠道菌群的关系

2.1 肠道菌群的概念及作用

肠道菌群是人体消化系统中所有微生物的总和，这些肠道微生物按照对宿主的影响可分为三大类，即益生菌、致病菌和条件致病菌。在抗肿瘤方面，益生菌在短链脂肪酸的产生、致癌物灭活酶、抗氧化活性和抑制病原体定植方面发挥着重要作用；而促肿瘤方面，致病菌可通过分泌毒素、激活有致癌作用的酶、产生硫化氢、活性氧和炎症、二次胆盐转化、产生蛋白质发酵产物等方式促进CRC 进展[3-4]。一些菌类如双歧杆菌、具核梭杆菌、念珠菌、无解糖卟啉单胞菌、大肠杆菌、红球菌、厌氧菌、水杆菌、毛梭菌等在CRC 的早期筛查中显示出良好的诊断意义[5]。

2.2 “脾胃运化”与肠道菌群的相互影响

《灵枢·本输》记载：“大肠小肠皆属于胃”，认为大肠小肠的功能皆可归属于胃的功能之中。《素问·灵兰秘典论》提到：“小肠者，受盛之官，化物出焉”，指出小肠的重要功能就是“分清泌浊”，使水谷精微被吸收利用，食物残渣则被排到大肠。《素问·脏气法时论》说：“脾病者，虚则腹满肠鸣，食不化”，提示脾气虚弱则肠道受病，食物不能运化。《伤寒论》认为大小肠属于“胃家”。

肠道菌群是肠道发挥作用的关键，肠道微生物除了拥有通过帮助消化和产生短链脂肪酸来支持人体的健康功能，例如形成肠上皮细胞、维持肠道完整性、生产维生素和抵御病原体[6]。肠道菌群对脾胃功能也有影响。有研究认为脾胃功能的正常发挥，与肠道微菌群的稳定息息相关[7]，“脾胃运化”能维持人体营养物质的消化吸收，而肠道菌群的代谢产物促进人体营养物质的消化吸收，维持机体代谢稳态和免疫调结[8]。脾胃与肠道菌群还在机体的纳运功能、固护功能、调理情志、摄血功能方面都有相互配合与关联[9]。

3 “肠道菌群”与结直肠癌的关系

3.1 “肠道菌群”介导结直肠癌的调控机制

肠道菌群对于肠道肿瘤的影响是双面的，在癌症期间，肠道中的特征微生物通过产生特定的代谢物或诱导T 细胞反应来增强抗肿瘤活性，例如罗伊氏乳杆菌可减少结肠癌细胞的增殖和存活[10]。另一方面，一些报道的细菌种类在癌症过程中增强细胞增殖和转移。肠道菌群促进结高直肠癌风险的方式是多样化的，包括基因组完整性、致癌信号传导、细胞迁移、炎症状态和表观遗传等方面的变化[11]。

pks+大肠杆菌导致哺乳动物细胞的DNA 损伤，流行病学证据表明，pks+大肠杆菌在CRC 患者粪便或组织样本中比炎症性肠病或健康患者更为普遍[12]。致肠毒素的脆弱拟杆菌感染可以改变CRC 细胞的表观遗传谱，并且这些变化可能促进癌细胞的生长[13]。具核梭杆菌通过调节免疫、毒力因子、致癌micro RNA、DNA 损伤等机制促进CRC 的发生和转移[14]。沙门氏菌、致病性大肠杆菌、艰难梭菌、克雷白氏杆菌、空肠弯曲杆菌等可引起肠道炎症状态，这些肠道细菌可被视为CRC 的危险因素[11]。

丁酸盐是一种由结肠道细菌通过膳食纤维发酵产生的短链脂肪酸，通过产生黏液和增强肠上皮细胞紧密连接来促进肠道屏障功能，具有抗炎、抗肿瘤活性，可抑制CRC[15]。研究发现促进丁酸盐分泌，能负向调节NLRP3 介导的炎症信号通路，抑制巨噬细胞的激活和IL-18、IL-1β 等促炎介质的分泌，通过降低肠道炎症水平阻碍CRC 发生[16]。肝脏生成的初级胆汁酸释放到肠道中，被肠道菌群转化为次级胆汁酸。次级胆汁酸具有抗炎、抗肿瘤活性，而肠道菌群生态失调会减弱这些作用，并导致肠道内脱硫活性受损，肠粪便硫酸化的提高，生成具有基因毒性的硫化氢，这些因素共同增加了CRC 的发病几率[17]。

3.2 益生菌对于结直肠癌的防治作用

有研究发现对于直肠癌术后化疗患者，益生菌给药可缓解化疗引起的胃肠道并发症以及肠道细菌多样性指数降低，并且可以促进短链脂肪酸的产生[18]。有研究发现CRC 患者手术后 4 周内给予益生菌可以使促炎症细胞因子减少[19]。研究发现口服益生元对CRC 术前和术后免疫指标均有显著影响，术前益生元增加了血清免疫球蛋白G、IgM 和转铁蛋白，术后抑制细胞毒性T 细胞和总B 淋巴细胞，因此推荐CRC患者术前摄入益生元以改善血清免疫学指标[20]。

3.3 中药调节“肠道菌群”防治结直肠癌机制

中医药在调节菌群紊乱方面具有独特优势，通过健脾益气、清化脾胃湿热、调畅中焦气机等调整“脾胃运化”的方法改善肠道菌群紊乱就是很好的例证。例如中药复方小柴胡汤，柴胡、黄芩、半夏合用可调畅中焦气机，人参、甘草、大枣、生姜合用可健脾益气，增强“脾胃运化”功能。研究发现小柴胡汤通过调节肠道菌群以及下调TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路来抑制异种移植CRC 小鼠模型的肿瘤进展[21]。

葛根芩连汤可清化脾胃湿热，葛根解毒生津，升脾胃清阳而为君； 黄芩、黄连合用以清热燥湿；甘草和里缓急调和诸药，可用于湿热壅阻中焦之泄泻等病。ZO-1 和occludin 属于紧密连接蛋白，是肠黏膜机械屏障的最主要组成部分， CRC 肿瘤组织中ZO-1 和occludin 表达降低，经葛根芩连汤治疗可明显提高，提示其在肠黏膜损伤修复中发挥重要作用；口服葛根芩连汤会增加拟杆菌、嗜粘蛋白-阿克曼氏菌、普雷沃氏菌等益生菌的相对丰度，增加CD4+T 细胞和NKT 细胞在血液中的比例，以上说明了葛根芩连汤可能通过调整肠道菌群来增强CRC 患者的免疫力并保护肠屏障功能[22]。葛根芩连汤还可通过重塑肠道菌群和肿瘤微环境，增强PD-1 阻断剂在CRC 中的作用[23]。

藿香化湿醒脾，辟秽和中，用于湿阻脾胃诸证。广藿香提炼的精油可修复肠道屏障、调节宿主的免疫反应和肠道微生物群，并在ApcMin /+小鼠中表现出有效的抗癌作用[24]。

吴茱萸碱是中药吴茱萸的提取物，有健胃、镇痛、止干呕和止嗳酸等功效。在CRC 患者中，粪肠球菌和大肠杆菌的数量增加，而双歧杆菌，弯曲杆菌和乳杆菌的数量减少，在CRC 小鼠模型中，给与吴茱萸碱治疗可抑制肿瘤形成，降低肿瘤细胞的增殖，并诱导肿瘤细胞凋亡，并抑制IL6/STAT3/P65 信号通路[25]。

大枣补脾和胃，益气生津。大枣提取物大枣多糖可以通过改善炎症相关结直肠癌小鼠的的肠道菌群来预防结直肠癌[26]。

4 小结

肠道菌群在“脾胃运化”的过程中起到了重要作用。肠道菌群对人体的调控是复杂的，现阶段的研究发现了肠道菌群对于CRC 的影响，但对于能通过调整肠道菌群预防或治疗CRC 的药物，尚还需要标准化临床试验确定其临床应用价值。未来，通过调整饮食结构或者服用药物的方式调整肠道菌群的结构，补充具有抗肿瘤活性的“有益”菌，下调肠道内富集的对CRC 具有促进作用的“有害”菌种，可能成为CRC 预防和治疗的新手段。