胆源性感染引起重症急性胰腺炎1例的药学监护

顾建荣

急性胰腺炎是多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活后引起，以胰腺及胰周围组织自身消化的急性炎症反应为主要特征，以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热、血胰酶增高等为主要临床表现。引起急性胰腺炎的原因较多，胆石症最常见。重症急性胰腺炎（SAP）伴有持续的器官功能衰竭（48小时以上），可累及一个或多个脏器。胰腺及其周围组织的继发性感染是重症急性胰腺炎患者高死亡率的重要原因。本文就胆源性感染引起重症急性胰腺炎患者1例的治疗及药学监护过程进行讨论和分析，现报道如下。

1 病历摘要

患者，女，57岁，体重60 kg，主诉“腹痛1周以上”于2022年1月1日入院。上腹部CT检查提示：胆总管下端小结石；胆囊多发小结石，胆囊炎；肝、左肾小囊肿可能。排除禁忌后行内镜逆行胰胆管造影术+内镜下乳头括约肌切开术+取石+内镜鼻胆管引流术，术后予“奥硝唑0.5 g，每12小时1次”联合“头孢噻肟2 g，每8小时1次”静脉滴注抗感染治疗。术后第1天患者呼吸急促，面罩吸氧下依然呼吸略困难，血气分析提示呼吸性酸中毒，氧合指数小于200，考虑SAP引起的呼吸衰竭。患者病情危重，符合ICU一级收住指征，入ICU监护治疗。入ICU后辅助检查：CRP 60.4 mg/L，降钙素原（PCT）5.32 ng/mL，中性粒细胞百分比88.4%，WBC计数12.6×109/L，凝血酶原时间17.3秒，血糖7.26 mmol/L，胆红素17.5 μmol/L。入院诊断：重症急性胰腺炎；呼吸衰竭；胆囊结石伴胆囊炎。

2 主要治疗经过

患者入ICU初始治疗予复方氯化钠500 mL静脉滴注补液，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（2 ∶ 1）3 g每8小时1次静脉滴注抗感染，去甲肾上腺素4 mg微泵维持血流动力学稳定。临床药师查阅文献并综合考虑患者凝血功能较差，头孢哌酮钠舒巴坦已使用1天，凝血酶原时间17.3秒，长期使用会有出血风险，建议临床医师使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（8 ∶ 1）或碳青霉烯类抗生素。临床医师考虑头孢哌酮钠舒巴坦胆道浓度高，杀菌指数大、药物浓度高于最低抑菌浓度的时间长，且患者CRP 60.4 mg/L，坚持原方案。第2天，患者体温最高38.5 ℃，CRP 112.5 mg/L，凝血酶原时间19.1秒，临床医生停用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，改用亚胺培南西司他丁1 g每8小时1次静脉滴注抗感染。第3天临床药师发现患者胆红素25.4 μmol/L，较前有所上升，建议加用腺苷蛋氨酸。临床医生予以采纳，开具腺苷蛋氨酸1 000 mg每日1次静脉滴注护肝。第4天，患者最高38.0 ℃，且CRP 102.8 mg/L，临床药师建议加用乌司他丁抗炎。临床医师予以采纳，开具医嘱注射用乌司他丁200 000 U每8小时1次静脉滴注。第5天患者血流动力学稳定，平均动脉压维持在65 mm Hg以上，予肠内营养混悬液（TPF）20 mL/h鼻饲持续营养支持。辅助检查：CRP 82.3 mg/L，提示感染好转；凝血酶原时间15.6秒，提示凝血功能恢复正常。第6天，予TPF 40 mL/h鼻饲营养支持，达到营养所需量。患者血糖升至13.5 mmol/L，胰岛素6 U皮下注射，血糖恢复正常。停用亚胺培南西司他丁，改用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g每8小时1次静脉滴注。第7天，患者无发热，生命体征平稳，PCT 1.23 ng/L，CRP 20.3 mg/L，转回消化内科，ICU临床医师嘱咐患者转科后需注意休息，于消化内科随访。

3 药学监护

3.1 营养支持治疗 2018年《欧洲肠外肠内营养学会重症营养治疗指南》[1]推荐所有ICU住院患者，特别是住院时间超过48小时的患者均应考虑施行营养支持治疗。经口进食不能耐受的中度及重症急性胰腺炎患者，建议采用肠内营养而非肠外营养。重症急性胰腺炎患者由于胰腺消化酶分泌较少，需选用低脂肪、高蛋白、半要素营养配方。相比于肠外营养，肠内营养显著降低了死亡、多器官功能衰竭、全身感染及需要手术的风险[2]。临床药师结合文献并综合考虑患者用药耐受程度，建议选用TPF。患者入院后第5天血流动力学稳定，排除肠内营养禁忌后，给予TPF 20 mL/h，符合上述指南推荐急性疾病早期低热卡营养支持。同时监测患者血糖，如血糖大于10 mmol/L，加用胰岛素降糖。第6天改为TPF 40 mL/h，满足患者营养需求。故本例患者营养支持的治疗方案合理，符合重症急性胰腺炎的营养要求。

3.2 抗感染治疗方案 根据《中国急性胰腺炎诊治指南（2021）》[3]推荐预防性使用抗生素不改善患者预后，不能减少胰外感染，不能降低需手术患者比例，不建议预防性使用抗生素。胆源性急性胰腺炎伴胆道感染或胆道梗阻，应早期应用抗生素。抗生素无需考虑血胰屏障。SAP继发感染的致病菌以革兰阴性菌多见，大肠埃希菌最常见。考虑患者尿路插管、使用抗菌药物、两种以上抗菌药物联用，存在产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）耐药菌高危因素。β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方药物[4]，可首选用于产ESBLs细菌所致的轻度至中度感染。头孢哌酮舒巴坦有2 ∶ 1与1 ∶ 1两种品规，头孢哌酮舒巴坦3 g每8小时1次，若是1 ∶ 1品规，头孢哌酮日剂量仅为3 g（头孢哌酮日剂量最大为8 g），患者感染较重，故选择头孢哌酮舒巴坦（2 ∶ 1）。患者第1天使用头孢哌酮舒巴坦后，凝血酶原时间升至19.1秒，有出血风险。伴发热，CRP 112.5 mg/L，炎症较前加重。考虑患者病情危重，采纳临床药师的建议改为亚胺培南西司他丁1 g每8小时1次。第3天患者的炎症指标下降不明显，临床药师认为可加用乌司他丁用于抗炎，乌司他丁能够广泛抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、磷脂酶A等的释放与活性，并稳定溶酶体膜，改善胰腺微循环，主张早期足量使用。临床医生采纳意见，开具乌司他丁医嘱。第4天CRP 71.6 mg/L，炎症指标较前下降明显。降阶梯治疗是SAP抗菌药物治疗最适宜的治疗策略，在SAP继发性感染时初始治疗选用覆盖面广、感染部位组织渗透性好、耐药性好的抗生素。炎症控制后，及时调整用药方案，转入目标性治疗。第6天，临床药师认为患者感染已控制，长期使用碳青霉烯类抗生素，有耐药风险，建议临床医生降阶梯治疗，停用亚胺培培南西司他丁，改为头孢哌酮舒巴坦。

3.3 SAP治疗方案疗效 第1天患者使用头孢哌酮舒巴坦后，复查血气提示CRP 100.4 mg/L，高热，PCT 5.32 ng/L。一般情况下，输注头孢哌酮舒巴坦后，胆源性SAP的炎症指标在24小时内应得到控制，体温正常。临床药师认为此时使用头孢哌酮舒巴坦治疗不适合。首先，患者CRP、PCT水平升高，抗生素不改为亚胺培南西司他丁有发展为脓毒血症的可能；其次，凝血酶原时间延长，有出血风险。临床医生采纳药师建议。第6天患者炎症指标得到控制，凝血酶原时间正常，故降阶梯治疗。在《2018年欧洲肠外肠内营养学会重症营养治疗指南（摘译）》[5]中建议，血流动力学稳定后尽早开始肠内营养，并逐渐增加喂养量。因此，临床药师认为营养支持的治疗方案正确。第7天患者生命体征平稳后，转入消化内科病房继续治疗。

3.4 SAP治疗过程可能出现的不良反应 头孢哌酮舒巴坦治疗过程中可能会出现维生素K缺乏，可能是由于头孢哌酮结构中含有N-甲基硫代四氮唑，与谷氨酸结构相似，维生素K在肝脏微粒体中竞争结合谷氨酰羧化酶，使维生素依赖性凝血因子合成障碍，体内的维生素K循环受阻，导致维生素K缺乏[6]。临床药师建议输注头孢哌酮舒巴坦时不宜过快，至少60分钟输完，尽量避免与血小板减少的药物联用，治疗过程中及用药前后应监测患者的凝血指标。如发现异常，立即停药或补充维生素K，严重时可予新鲜冰冻血浆补充凝血因子，及时采取措施避免出血发生。本例患者在头孢哌酮舒巴坦治疗后，凝血酶原时间延长，有出血风险。导致凝血酶原时间延长的原因可能是输注头孢哌酮舒巴坦导致的不良反应，应密切监测患者肝功能等生理指标。施行营养支持治疗方案的同时会导致血糖升高，至少每4小时监测血糖1次，当血糖高于10 mmol/L，临床药师建议医师予胰岛素降血糖。另外，住院期间临床药师嘱咐家属适当帮助患者活动，防止下肢静脉血栓形成，避免服用影响血小板功能的食物，如人参、黑木耳等。