消肿止痛外敷散局部外敷联合奥施康定口服治疗中重度骨转移癌痛42例临床观察

王菲，赖桂花，聂多锐，周芳，安桂琳，王岳，白倩文，曹建雄

1 湖南中医药大学研究生院，长沙 410208；2 湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科

骨组织是晚期乳腺癌和前列腺癌最常见的转移部位，两者骨转移发生率约为70%［1］。有数据［2］显示，约75%的晚期肿瘤患者正经历慢性疼痛，其中骨转移癌痛最为常见，其性质顽固、痛势剧烈，不仅给患者身体和心理健康造成不良影响，且给患者家庭和社会带来沉重的医疗负担。骨转移癌痛是一种慢性难治性疼痛，主要表现为间歇性或持续性钝痛，夜间较剧，日渐加重，间断出现难以忍受的“爆发痛”，患者长期经受疼痛折磨，严重者会有轻生念头，此外，易并发病理性骨折，给患者的行动造成不便。骨转移癌痛的现代医学治疗包括三阶梯止痛疗法、双膦酸盐治疗、姑息性放疗、骨靶向治疗等［3］，虽然取得了较好的临床疗效，不可避免的是治疗过程中随之而来的各种不同程度的不良反应，且仍有50%骨转移癌痛患者要经受疼痛的折磨［4］。骨转移癌痛为现代病名，现代医家认为“不荣则痛”和“不通则痛”是骨转移癌痛的关键病机，而瘀血阻滞经络则是造成不通则痛的主因。中医外治是中医的特色疗法，临床研究［5］表明中医外治骨转移癌痛疗效确切、操作简便且经济实惠。消肿止痛外敷散为湖南中医药大学第一附属医院院内制剂，具有理气止痛、活血化瘀之功，由大黄、栀子、香附、南天仙子、丝瓜络、安痛藤、当归、乳香、没药、三七、姜黄、川乌、草乌等组成，在临床已使用14年余，主要用于瘀血阻滞证癌痛患者治疗，获得较好的临床效益。奥施康定（盐酸羟考酮缓释片）为阿片类激动剂，常用于缓解中、重度癌痛［6］。消肿止痛外敷散与奥施康定均具有镇痛作用，但两者联合治疗中重度骨转移癌痛（瘀血阻滞证）患者的临床疗效尚未可知。我们通过观察消肿止痛外敷散局部外敷联合奥施康定口服治疗中重度骨转移癌痛的临床效果，旨在为中重度骨转移癌痛患者寻找一种疗效确切、经济实惠、操作简便的中医特色治疗方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年12月—2022年9月湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科收治的中重度骨转移癌痛患者84例。采用随机数字表法将患者分为观察组（消肿止痛外敷散 + 奥施康定）42例和对照组（安慰剂外敷 + 奥施康定）42例。观察组男21例、女21例，年龄（58.42 ± 10.63）岁，疼痛程度：中度疼痛31例、重度疼痛11例；癌种分类：肺癌17例、乳腺癌7例、前列腺癌5例、直肠癌5例、结肠癌3例、肝癌3例、胆囊癌1例、胃癌1例。对照组男22例、女20例，年龄（57.07 ± 10.57）岁；疼痛程度：中度疼痛29例、重度疼痛13例；癌种分类：肺癌18例、乳腺癌6例、前列腺癌4例、结肠癌4例、直肠癌4例、肝癌2例、胆囊癌2例、胃癌2例。在性别、年龄、疼痛程度和癌种分类两组比较无统计学差异（P均＞0.05）。本研究已通过湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会审查，编号：HN-LL-YJSLW-2022-231。

1.2 诊断标准及纳入、排除标准 西医诊断标准：参照国家卫生行政部门发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性肿瘤诊疗指南2021》诊断为恶性肿瘤［7］；经核磁（MRI）、正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET/CT）或骨扫描（ECT）等影像学检查证实为恶性肿瘤骨转移；并参照国家卫生健康委发布的《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》进行癌痛诊断［8］。中医“瘀血阻滞证”诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［9］和《中医诊断学》制定，主症：痛处不移，刺痛拒按，舌质紫暗或见瘀点、瘀斑，脉涩；次症：皮肤青紫或有瘀斑，神疲少寐，面色晦暗，小便短赤，大便燥结。主症两项加次症两项即可确诊。纳入标准：①符合上述诊断标准的患者且疼痛数字（NRS）评分≥4分，患者功能状态（KPS）评分≥60分，预估生存期＞3个月；②年龄≥18岁，性别不限；③入组前1月内未进行新方案化疗或靶向治疗及入组前3月内未进行疼痛部位的放疗，既往周期性化疗无明显不良反应干扰本研究结果；④受试者应具备对疼痛及身体状态的判断能力，对本研究有治疗意愿并签署知情同意书。排除标准：①骨肉瘤、软骨肉瘤或骨髓瘤等原发骨肿瘤患者；②妊娠或哺乳期的女性；③心、肝、肾脏功能严重障碍者；④与手术、操作、治疗相关的急性疼痛；⑤疼痛部位皮肤存在严重溃破者。

1.3 消肿止痛外敷散局部外敷联合奥施康定口服治疗方案 两组患者均口服盐酸羟考酮缓释片（规格：10 mg/片，生产厂家：萌蒂制药有限公司，国药准字号J20140125，商品名：奥施康定）连续治疗21天。中度疼痛患者初始剂量为10 mg，每12小时一次，重度疼痛患者初始剂量为20 mg，每12小时一次［6］，用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1 h后根据疼痛程度给予滴定剂量。观察组在此基础上采用消肿止痛外敷散敷于疼痛部位，而对照组则使用安慰剂外敷疼痛部位。消肿止痛外敷散制备：大黄40 g、栀子40 g、香附32 g、南天仙子30 g、丝瓜络30 g、安痛藤30 g、当归16 g、姜黄16 g、乳香12 g、没药12 g、三七10 g、川乌5 g、草乌5 g粉碎成100目细粉；安慰剂为食用色素、糊精等，其剂量、颜色、气味与“消肿止痛外敷散”相同，不具有药理活性。外敷方法：将消肿止痛外敷散或安慰剂加入适量麻油、陈醋、凡士林及开水调成糊状备用；暴露贴敷部位，使用适量0.9%氯化钠注射液清洁患者疼痛部位皮肤，自然晾干后，将调好的药物敷于疼痛部位；每次贴敷时间10 h，每日1次，贴敷治疗21 d。

1.4 两组患者镇痛效果观察

1.4.1 两组患者治疗前后疼痛程度观察 两组患者在治疗前和治疗21天后均采用数字分级评分法（numeric rating scale，NRS）评估疼痛程度，NRS评分为0～10分，评分越高代表疼痛程度越高。

1.4.2 两组患者疼痛缓解率测算 观察两组患者治疗21天后的疼痛缓解情况，计算疼痛缓解率。疼痛缓解度为治疗后NRS评分下降情况，评价标准［10］如下：疼痛缓解度≤24%为无效，24%＜疼痛缓解度≤50%为轻微缓解，50%＜疼痛缓解度≤99%为部分缓解，疼痛缓解度为100%、无疼痛为完全缓解。疼痛缓解率=完全缓解例数与部分缓解例数之和/总人数×100%。

1.4.3 两组患者疼痛缓解起效时间、奥施康定维持剂量及爆发痛次数观察 患者自开始用药到疼痛缓解的时间段被定义为疼痛缓解起效时间。奥施康定维持剂量：治疗过程中同时满足NRS评分＜3分、持续48小时及爆发痛＜3次，且患者未出现明显不良反应的剂量［11］。爆发痛次数：患者治疗过程中需要增加短效阿片类药物进行解救的次数。

1.5 两组患者生活质量评价 两组患者在治疗前和治疗21天后均采用卡氏功能状态（Karnofsky performance scale，KPS）评分评价生活质量，KPS评分范围为0～100分，得分越高代表生活质量越好。

1.6 两组患者治疗过程中不良反应发生情况观察 观察两组患者治疗过程中不良反应发生情况，包括恶心、便秘、头晕、呕吐等。

1.7 两组患者血清前列腺素E2（PGE2）、β-内啡肽（β-EP）检测 两组患者在治疗前和治疗21天后抽取空腹静脉血，采用ELISA法检测血清PGE2、β-EP。

1.8 统计学方法 采用SPSS26.0统计软件。计量资料呈正态分布时以±s表示，比较用独立样本t检验；计量资料呈非正态分布时以中位数［M（P25，P75）］表示，比较用非参数Wilcoxon符号秩和检验。计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者镇痛效果比较

2.1.1 两组患者疼痛程度比较 观察组治疗前、治疗21天后NRS评分分别为（6.52 ± 1.66）、（2.48 ±1.90）分，对照组治疗前、治疗21天后NRS评分分别为（6.48 ± 1.58）、（3.55 ± 1.89）分，其中两组患者治疗21天后NRS评分均低于治疗前（P均＜0.05），且观察组治疗21天后NRS评分低于对照组（P＜0.05）。

2.1.2 两组患者疼痛缓解率比较 观察组完全缓解8例、部分缓解26例、轻度缓解7例、无效1例，疼痛缓解率为80.95%；对照组完全缓解3例、部分缓解22例、轻度缓解15例、无效2例，疼痛缓解率为59.52%；观察组治疗21天后疼痛缓解率明显高于对照组（P＜0.05）。

2.1.3 两组患者疼痛缓解起效时间、奥施康定维持剂量及爆发痛次数比较 观察组疼痛缓解起效时间、奥施康定维持剂量及爆发痛次数分别为（25.55 ± 6.26）min、（13.33 ± 10.52）mg、（0.52 ±0.86）次；对照组疼痛缓解起效时间、奥施康定维持剂量及爆发痛次数分别为（31.12 ± 8.81）min、（20.24 ± 14.05）mg、（1.29 ± 1.69）次，观察组疼痛缓解起效时间、奥施康定维持剂量及爆发痛次数均低于对照组（P均＜0.05）。

2.2 两组患者生活质量评分比较 观察组治疗前、治疗21天后KPS评分分别为（65.48 ± 5.93）、（72.62 ± 7.01）分，对照组治疗前、治疗21天后KPS评分分别为（64.76 ± 5.94）、（67.38 ± 6.27）分，其中两组患者治疗21天后KPS评分均高于治疗前（P均＜0.05），且观察组治疗21天后KPS评分高于对照组（P＜0.05）。

2.3 两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较 观察组治疗过程中出现恶心6例、呕吐5例、便秘8例、头晕4例，对照组治疗过程中出现恶心14例、呕吐13例、便秘18例、头晕11例，两组相比，P均＜0.05。

2.4 两组患者血清PGE2、β-EP水平比较 观察组治疗前、治疗21天后血清PGE2水平分别为（306.38 ± 15.93）、（155.38 ± 16.16）pg/mL，对照组治疗前、治疗21天后血清PGE2水平分别为（307.17 ± 18.30）、（194.33 ± 24.15）pg/mL，其中两组患者治疗21天后血清PGE2水平均低于治疗前（P均＜0.05），且观察组治疗21天后血清PGE2水平低于对照组（P＜0.05）。观察组治疗前、治疗21天后血清β-EP水平分别为（166.14 ± 6.45）、（269.29 ±7.29）pg/mL，对照组治疗前、治疗21天后血清β-EP水平分别为（168.05 ± 5.18）、（259.50 ± 9.92）pg/mL，其中两组患者治疗21天后血清β-EP水平均高于治疗前（P均＜0.05），且观察组治疗21天后血清β-EP水平高于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

骨转移癌痛是一种慢性难治性疼痛，常合并炎性和神经病理性疼痛，治疗上以缓解疼痛、降低不良反应发生率及提高患者生活质量为原则，现代医学治疗以三阶梯止痛药物为主，还有双膦酸盐治疗、姑息性放疗、骨靶向治疗等，其中阿片类镇痛药物是骨转移癌痛患者的首选，临床发现长时间服用可能出现不同程度恶心、呕吐、食欲减退、便秘、嗜睡、呼吸抑制等不良作用，且易产生耐药性与成瘾性，给患者造成一定的困恼［12］。由于骨转移癌痛机制复杂，单用阿片类药物治疗尚不能使骨转移癌痛患者得到满意的镇痛效果，临床上多采用综合治疗的方法医治骨转移癌痛。中药外敷疗法是中医外治的重要组成部分，具有起效快、易吸收、不良反应小、操作简便、治疗费用较低、用药灵活等特点，更易于被癌症疼痛患者接受，且越来越受临床医生的关注，是癌症疼痛患者综合治疗的最优选择之一。

骨转移癌痛为现代病名，现代医家根据它的临床特征将其归类为“骨瘤”、“骨疽”、“骨痹”、“骨蚀”等范畴，并认为“不荣则痛”和“不通则痛”是骨转移癌痛的关键病机。中医认为“久病多瘀”，痰瘀邪毒侵袭经筋骨骱之中，气血流通不畅，气滞血瘀，日久致经络瘀阻不通，不通则痛，从而导致骨转移癌痛。中药外敷为体表直接给药，药物吸收后直达病所，具有起效快、不良反应小、经济实惠、操作方便等优点，而骨转移癌痛是典型的局部症状，部位固定，因此，临床上中医肿瘤医师更偏向于使用中药外敷法治疗骨转移癌痛。消肿止痛外敷散是曹建雄教授根据多年临证经验，并结合骨转移癌痛“不通则痛”的病机特点化裁而来，为湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科常用外敷方，由大黄、栀子、香附、姜黄、三七、南天仙子、丝瓜络、安痛藤、当归、乳香、没药、川乌、草乌等组成，具有理气止痛、活血化瘀等作用。方中栀子外用消肿止痛，大黄逐瘀通经止痛，安痛藤舒筋活络止痛，南天仙子消肿止痛，丝瓜络活血通络止痛，香附、姜黄理气通经止痛，三七活血化瘀止痛，乳香、没药、当归活血止痛，制川乌、制草乌温经止痛，诸药配伍活血祛瘀而不耗气，祛瘀生新，气行络通，通则不痛，且现代药理学研究亦证实消肿止痛外敷散中的有效成分如三七总皂苷、栀子苷、大黄素、姜黄素等均具有良好的镇痛作用［13］。

本研究结果显示，在疼痛程度方面，两组患者治疗21天后NRS评分均下降，观察组NRS评分下降更明显，说明联合消肿止痛外敷散可有效减轻疼痛症状。在疼痛缓解率方面，观察组缓解率为80.95%，对照组为59.52%，说明两组均能缓解疼痛，然而联合消肿止痛外敷散后，患者疼痛缓解率更为显著。在疼痛缓解起效时间、奥施康定维持剂量及爆发痛次数发生情况方面，观察组起效时间更短，可能与消肿止痛外敷散局部用药具有快速镇痛作用有关；观察组奥施康定维持剂量及爆发痛次数更少，说明消肿止痛外敷散能增加镇痛效果，减少奥施康定剂量。在生活质量方面，两组患者治疗21天后KPS评分均升高，且观察组优于对照组，可能与消肿止痛外敷散减轻疼痛有关，患者疼痛减轻，生活质量随之提高。在不良反应方面，两组均出现了恶心、呕吐、便秘、头晕等不适，而观察组不良反应发生率明显低于对照组，可能与消肿止痛外敷散减少奥施康定用量及本身的减毒作用有关。

在实验室指标方面，PGE2、β-EP与骨转移癌痛发生密切相关。当机体受到刺激时，肿瘤微环境中基质细胞和炎性细胞释放PGE2、肿瘤坏死因子-α等介质，刺激人体感受器，释放或传递痛觉信号，且可降低机体痛阈值，导致疼痛。侯公瑾等［14］研究发现，骨转移癌痛模型大鼠血清PGE2含量显著升高，使用蟾龙镇痛膏治疗后，血清PGE2含量明显下降。β-EP是抗伤害的感受递质，可通过降低疼痛受体的兴奋性、动作电位的传递和疼痛受体的促炎症神经肽的释放，从而缓解疼痛。王佛有等［15］研究表明，当外周血β-EP水平升高时，可以有效启动镇痛机制，发挥镇痛作用。本研究使用消肿止痛外敷散局部外敷联合奥施康定口服治疗骨转移癌痛患者，显著降低了血清PGE2含量，表明消肿止痛外敷散可能通过降低机体内PGE2水平，从而产生抗炎镇痛作用。另外，两者联合治疗显著提高了骨转移癌痛患者血清β-EP含量，可能与降低疼痛受体兴奋性从而减轻疼痛症状相关。

综上所述，消肿止痛外敷散局部外敷联合奥施康定口服治疗中重度骨转移癌痛患者可更加有效地提高镇痛效果，减少奥施康定维持剂量和爆发痛次数，缩短疼痛缓解起效时间，可能与通过相关信号通路抑制体内的炎症因子释放和激活内源性镇痛系统有关。