骨代谢标志物在恶性肿瘤骨转移中的研究进展

李 欣,王 琳 综述,张德太 审校

华中科技大学同济医学院附属协和医院:1.检验科; 2.组织工程与再生医学研究中心,湖北武汉 430022

全球每年有超过150万癌症患者出现骨转移并发症,尤其在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、膀胱癌等恶性肿瘤中较为常见,通常可通过X射线、CT、磁共振成像(MRI)、18F-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描技术显像或放射性核素骨扫描发现。即使诊断手段有所进步,但因骨转移症状往往较为隐匿且检测常发生在较晚有症状期,且诊断时需与良性疾病,如骨关节炎等鉴别,因此,迫切需要提高其早期诊断[1]。机体通过破骨细胞对旧骨的再吸收和成骨细胞对新骨的形成重塑整个骨结构维持骨量,骨重建受到多项因素的调节,以便在其生理稳定状态下保持这种平衡。然而发生骨转移时肿瘤细胞与骨细胞相互作用可能影响骨重建过程,引起骨代谢指标的变化[2-3]。现将几项常见骨代谢标志物及其在几种恶性肿瘤中的作用综述如下。

1 骨代谢指标

1.1骨形成指标

1.1.1骨碱性磷酸酶(BALP) BALP是一种定位于成骨细胞细胞膜上的酶,可将单磷酸酯水解为无机磷并控制焦磷酸盐释放,能起到钙结合蛋白或钙泵的作用,并可为骨形成提供碱性环境,促进骨质矿化,所以被看作成骨细胞成熟和具有活性的标志。恶性肿瘤骨转移患者的血清BALP含量显著升高,且可能与总生存率相关[4]。

1.1.2Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型前胶原羧基端前肽(PICP) Ⅰ型胶原是骨纤维主要成分,Ⅰ型前胶原是其前体,经蛋白酶水解后得到的产物即为PINP、PICP和Ⅰ型胶原,Ⅰ型胶原参与骨质的形成和促成骨质的矿化,PINP和PICP则代谢入血液。因此,二者可以视为骨形成的特异性标志物[5]。有研究表明,在乳腺癌中高水平PINP对骨转移具有预测性,而对除骨转移外其他远处转移无预测性,提示PINP对恶性肿瘤骨转移的预测具有特异性[6]。

1.1.3骨钙素 骨钙素又称为骨γ-羟基谷氨酸蛋白(BGP),是骨质中除胶原蛋白外含量最丰富的成分,是成骨细胞分泌的一种特异性非胶原蛋白。在体内一部分沉积于骨组织中特异性结合骨盐并矿化,参与骨形成;另一部分则进入血液循环,作用尚不明确,但可以反映成骨细胞活性及骨代谢总体水平。

1.2骨吸收指标

1.2.1Ⅰ型胶原C-端肽(CTX)、Ⅰ型胶原N-端肽(NTX) CTX、NTX为Ⅰ型胶原蛋白两端,通过吡啶啉(Pry)或脱氧Pry(D-Pry)相连,在胶原纤维间羟脯氨酸(HOP)通过氢键维持胶原分子间的稳定。当Ⅰ型胶原被组织蛋白酶K分解后释放CTX、NTX、Pry、D-Pry、HOP 5种标志物。但因为HOP特异性较差,Pry及D-Pry并不稳定,常用的检测标志为CTX、NTX和Ⅰ型胶原羧基端肽(I-CTP),其反映了骨吸收中的胶原降解。同样高水平CTX、NTX也被认为与恶性肿瘤骨转移存在一定相关性[7]。

1.2.2抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP) TRACP是由破骨细胞产生的非胶原蛋白,是由破骨细胞、活化巨噬细胞和树突状细胞相互产生的一种酸性磷酸酶,反映了破骨细胞的富集和活力,其血清水平反映了溶骨性骨转移的程度和骨环境中的肿瘤负荷。有研究表明,在乳腺癌骨转移患者中其水平上升,但在肺癌骨转移患者中未见明显相关性[8]。

2 骨代谢标志物与恶性肿瘤骨转移

恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤影响预后的并发症之一,但是骨转移是一个多阶段过程,在出现症状前可能就已发生,原发肿瘤侵入周围组织并进入血液/淋巴脉管系统,进入循环的肿瘤细胞可在骨中定居,可增殖或进入休眠状态以便随期形成肉眼可见的转移肿瘤[9]。肿瘤细胞可以改变骨吸收(破骨细胞)和骨形成(成骨细胞)细胞的功能,促进骨骼破坏,这个过程中骨代谢标志物是否会有改变且其改变能否作为骨转移早期诊断或预后诊断手段,以下举例骨代谢标志物在几种常见发生骨转移恶性肿瘤中的研究进展。

2.1前列腺癌伴骨转移 与良性前列腺增生患者比较,前列腺癌患者血清PICP、NTX水平有所升高,但差异无统计学意义(P>0.05),且与预后无明显相关性,差异无统计学意义(P>0.05),但是发生骨转移的患者PICP、CTX、NTX、D-Pry水平均显著升高,证明以上标志物可能适用于前列腺癌骨转移的评估[10]。有研究收集了64例前列腺癌患者血清进行回顾性研究,根据患者临床结果分为无转移组、仅有淋巴结转移组(N1M0)和骨转移组(M1),分别测量了3组患者PINP,结果显示,N1M0、M1组患者PINP水平均显著升高,且M1组升高更明显,甚至比骨扫描发现阳性骨转移病灶提前8个月就出现PINP水平升高[11]。有研究表明,CTX、NTX、TRACP、前列腺特异性抗原(PSA)均可作为检测骨转移的独立生物标志物,且NTX对前列腺骨转移的诊断价值可能优于PSA[12]。有研究发现,血清骨代谢标志物对前列腺癌骨转移患者具有独立预测预后的价值,且小部分骨转换标志物高的患者(6%)似乎可于阿曲生坦治疗中优先受益[13]。有研究也发现,血清BALP比PSA能更好预测雄激素依赖型和去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期(OS),经过双膦酸盐治疗后,两组患者中PSA、BAIF、尿NTX减少,提示OS改善,为预测前列腺癌患者疗效提供了新的指标[14]。JABLONKA等[15]监测了55例前列腺癌患者长达2年血清NTX水平变化及其与疾病分期、生化复发的相关性,结果显示,PSA、血清NTX水平与生化复发时间明显相关(P<0.05)。表明早期骨代谢改变即使在没有明显骨转移的情况下可能也具有预示潜在不良预后的意义。

2.2乳腺癌伴骨转移 关于骨代谢标志物对乳腺癌骨转移的预后价值的研究发现,骨形成标志物——PINP、BALP,骨吸收标志物——CTX是骨转移的预后标志。有研究对872例早期乳腺癌患者的血清骨代谢标志物进行测量的大型随机试验发现,骨代谢标志物上升的患者发生骨转移乳腺癌复发的可能性增高,PINP、CTX、I-CTP对首次骨转移具有预测意义,其中I-CTP的预测功能不受破骨细胞功能抑制剂——二膦酸盐的影响,而高水平PINP对远期骨转移具有预测作用,差异有统计学意义(P<0.05),但并不能预测其他远处转移,说明PINP具有预测骨转移的特异性[6]。乳腺癌患者血清NTX、尿CTX水平均会上升,尿CTX有望成为区分乳腺癌患者是否存在骨转移的关键指标,且协同骨密度一起评估诊断骨转移效率更高[16]。骨吸收标志物——抗酒石酸盐酸性磷酸酶(TRAP)、CTX、NTX有望成为监测乳腺癌骨转移治疗反应性的新指标。也有学者认为,骨代谢标志物——TRACP可作为乳腺癌患者骨转移的危险因素,其表达水平与肿瘤数、淋巴结转移、肿瘤局部浸润和TNM分期相关[17]。但目前如何监测及哪一项骨代谢指标更值得关注尚有待于进一步探讨。

2.3肺癌伴骨转移 有学者对130例肺癌骨转移患者及135例肺癌无骨转移患者进行研究,探讨了血清BALP、TRACP、I-CTP作为筛查肺癌骨转移的骨代谢指标的临床意义,结果显示,这些骨代谢指标水平明显升高,有望成为早期诊断骨转移的指标[18]。BALP、I-CTP与肺癌骨转移患者骨痛症状也存在相关性,当I-CTP水平升高患者骨痛症状加重,且BALP水平可能与骨转移灶数量相关,多骨转移灶患者BALP水平比少骨转移灶患者明显升高[19]。有研究也再次证实了肺癌骨转移患者血清BALP、I-CTP、NTX水平明显升高,且BALP、NTX水平与肺癌骨转移患者的预后有关[20],与HUANG等[8]研究结果相符,但这些指标的检测值可能存在种族差异。我国学者进行的大型研究也揭示了肺癌及其他实体瘤骨转移患者血清或尿NTX、CTX具有诊断意义,且NTX对预测预后有一定价值[21]。LIU等[22]指出,对于诊断肺癌骨转移,血清NTX的灵敏度可能高于尿NTX。

2.4其他实体瘤伴骨转移 其他实体瘤中骨转移患者普遍存在骨代谢指标——BALP、NTX水平升高,中国人群NTX与实体肿瘤骨转移存在显著相关性[23]。肝细胞癌的肝外转移常见于肺及骨,骨转移也意味着疾病处于更具侵袭性的阶段和预后更差[24]。有研究证实了血清低水平NTX与Child-Pugh分级及骨转移预后相关[25]。同样在泌尿系统肿瘤中BGP、NTX水平升高可能作为肾癌患者骨转移及低生存率的标志[26]。

3 小 结

早期发现、诊断骨转移对恶性肿瘤的诊治必不可少,当恶性肿瘤骨转移症状出现时大多数患者已有严重骨痛症状,且有骨折的风险,这对后期治疗及患者的生活质量均有巨大影响。但无论是目前诊断方法的灵敏度低(如X线、CT等)还是价格昂贵(如MRI、PET等)均使骨转移的诊断十分困难。能否运用无创、方便、高性价比的诊断手段早期诊断骨转移成为一大挑战,本文就骨代谢指标在恶性肿瘤骨转移中的研究进展进行综述发现,部分骨代谢指标有可能成为早期辅助诊断恶性肿瘤骨转移的指标,有潜力成为骨转移症状、预后、疗效等评估指标。