恶性孤立性肺小结节预测模型的构建与验证

王茹，傅宇飞，纵瑞龙，师毅冰，孙境熙

目前，胸部高分辨率计算机断层扫描已广泛用于常规体检，这使孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN）的检出率明显升高［1-2］。当SPN直径＞6 mm时需要定期采用CT随诊复查，且随着SPN直径增大，其发展为恶性的可能性亦增加［3］；最大径≤20 mm的SPN称为孤立性肺小结节（small solitary pulmonary nodule，SSPN），其影像学特征常不典型且缺乏临床表现，故其良恶性的判断一直是困扰临床医师的难题。目前，电视辅助胸腔镜手术引导的楔形切除术和CT引导的穿刺活检因诊断准确性高而被广泛用于SPN的诊断［4-5］，尽管上述诊断方法均是微创，但术前仍需要进行全面评估［6］。传统上SPN的术前评估依赖临床和放射科医生的知识水平和临床经验，缺乏可重复性，为了解决上述问题，研究者开始使用临床-放射学预测模型来研究SPN的临床特征［7］。目前，世界各地已经构建了许多恶性SPN的预测模型，但这些模型并未按SPN的大小进行分层，针对恶性SSPN的预测模型仍较少。本研究旨在构建并验证恶性SSPN的预测模型，以期为后续临床工作提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2015年6月至2020年5月就诊于徐州市中心医院的SSPN患者214例作为训练组，同时选取2020年6月至2022年6月就诊于该院的SSPN患者94例作为验证组。纳入标准：（1）实性SPN直径≤20 mm；（2）具有明确的SPN病理诊断。排除标准：（1）图像质量不佳者；（2）SPN直径＜5 mm者；（3）临床资料不全者。本研究方案严格遵守《赫尔辛基宣言》的要求，且获得了徐州市中心医院生物医学伦理委员会批准（XZXY-LK-20220331-030）。

1.2 检查方法

1.2.1 扫描方法 应用64排螺旋CT采集患者胸部影像学数据。扫描范围自肺尖至肺底。扫描参数：管电压120 kV，管电流100～200 mA，螺距0.75～1.50，准直0.625～1.250 mm。采用高分辨率算法和标准算法，重建层厚为1.00～1.25 mm的薄层图像，同时行冠状位薄层重建。

1.2.2 CT征象及病理诊断 SPN的CT征象包括分叶征、毛刺征、钙化、胸膜凹陷征、空气支气管征，见图1。以肺活检结果诊断SSPN的良恶性。

图1 SPN的CT征象Figure 1 CT features of SPN

1.3 观察指标 （1）收集患者的临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、肿瘤史、肿瘤标志物〔神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳞癌相关抗原（squamous carcinoma-associated antigen，SCC）及细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）〕；（2）收集患者的影像学资料，包括结节位置、结节侧别、CT征象、有无纵隔淋巴结以及结节直径，其中结节直径以轴位病灶最大层面的最大径线为准。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析探讨恶性SSPN的影响因素并构建其预测模型。绘制ROC曲线以评价该预测模型对恶性SSPN的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料及影像学资料 训练组中良性SSPN 79例，恶性SSPN 135例。良性SSPN患者与恶性SSPN患者性别、有吸烟史者占比、有肿瘤史者占比、NSE、CYFRA21-1、结节位于上叶者占比、结节侧别、有纵隔淋巴结者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；恶性SSPN患者年龄、结节直径大于良性SSPN患者，CEA、SCC及有分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、空气支气管征者占比高于良性SSPN患者，有钙化者占比低于良性SSPN患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 训练组中良恶性SSPN患者临床资料、影像学资料比较Table 1 Comparison of clinical and imaging data between benign and malignant SSPN patients in the training group

2.2 恶性SSPN影响因素的单因素、多因素Logistic回归分析 以训练组SSPN良恶性情况为因变量（赋值：良性=0，恶性=1），以性别（赋值：男=0，女=1）、年龄（实测值）、吸烟史（赋值：无=0，有=1）、肿瘤史（赋值：无=0，有=1）、NSE（实测值）、CEA（实测值）、SCC（实测值）、CYFRA21-1（实测值）、结节位于上叶（赋值：否=0，是=1）、结节侧别（赋值：右侧=0，左侧=1）、分叶征（赋值：无=0，有=1）、毛刺征（赋值：无=0，有=1）、钙化（赋值：无=0，有=1）、胸膜凹陷征（赋值：无=0，有=1）、空气支气管征（赋值：无=0，有=1）、纵隔淋巴结（赋值：无=0，有=1）、结节直径（实测值）为自变量，进行单因素Logistic分析，结果显示，年龄、CEA、SCC、分叶征、毛刺征、钙化、胸膜凹陷征、空气支气管征、结节直径可能是恶性SSPN的影响因素（P＜0.05）；以训练组SSPN良恶性情况为因变量（赋值：良性=0，恶性=1），以单因素Logistic回归分析中P＜0.05的指标为自变量（赋值同上），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄增长、CEA升高、胸膜凹陷征、空气支气管征是恶性SSPN的危险因素（P＜0.05），见表2。据此构建预测模型：P=ex/（1+ex），其中x=-8.309+0.118×年龄+0.232×CEA+1.434×胸膜凹陷征+0.882×空气支气管征。

表2 恶性SSPN影响因素的单因素、多因素Logistic回归分析Table 2 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of malignant SSPN

2.3 模型验证 将本研究预测模型、王欣等［8］预测模型〔P=ex/（1+ex），其中x=-4.802 9-0.743×性别+0.057×年龄+1.306×肿瘤史+1.305×磨玻璃结节+0.051×结节长径+1.043×毛刺征〕及梅奥模型［9］〔P=ex/（1+ex），其中x=-6.827 2+0.039 1×年龄+0.791 7×吸烟史+1.338 8×恶性病史+0.127 4×结节直径+1.040 7×毛刺征+0.783 8×结节位于上叶〕在验证组中进行验证，ROC曲线分析结果显示，本研究预测模型、王欣等预测模型、梅奥模型预测恶性SSPN的AUC分别为0.886〔95%CI（0.822，0.951）〕、0.773〔95%CI（0.676，0.869）〕、0.781〔95%CI（0.676，0.887）〕，见表3、图2。

表3 三个预测模型对验证组恶性SSPN的预测价值Table 3 The predictive value of three prediction models for malignant SSPN in the validation group

图2 三个预测模型预测验证组恶性SSPN的ROC曲线Figure 2 ROC curve of three predicting models for predicting malignant SSPN in the validation group

3 讨论

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在我国居高不下［10］，近年因全民体检意识逐年提高以及胸部CT的广泛应用，SPN检出率明显提高，使得其良恶性的判断尤为重要，而早期诊断和治疗是延长肺癌患者生存期的有效方法。SPN指肺内单发直径≤30 mm且周围被含气肺组织包绕的不透明影，并且无肺不张、肺门增大或者胸腔积液征象［11］，其中直径≤20 mm时称为SSPN，直径≤10 mm时则称为微结节或亚厘米结节，主要病理类型有周围型肺癌、炎性假瘤、结核、错构瘤、肉芽肿等。

本研究多因素Logistic回归分析结果显示，年龄增长、CEA升高、胸膜凹陷征、空气支气管征是恶性SSPN的危险因素，并根据多因素Logistic回归分析结果构建恶性SSPN的预测模型。提示随着年龄增长，SSPN恶性风险也在增加，这与既往研究结果［12］相似。CEA是一种酸性糖蛋白，具有人类胚胎抗原特性，在恶性胃肠道肿瘤、乳腺癌、肺癌等其他恶性肿瘤的血清中升高，LI等［13］研究结果显示，CEA是区分恶性和良性SSPN的关键因素，本研究结果与之相似。此外，恶性肺结节灶容易穿透基底膜，形成成纤维细胞，其挛缩力牵拉脏层胸膜，形成胸膜凹陷征，该影像学征象高度提示恶性可能。在既往预测模型中也发现了胸膜凹陷征与恶性SPN关系密切，如CHEN等［14］研究结果显示，良性SPN患者胸膜凹陷征的发生率为30.4%，而恶性SPN患者胸膜凹陷征的发生率为51.5%。支气管在腺癌等周围型恶性病灶中多为进入病灶后截断，进而形成空气支气管征。董浩等［15］在肺磨玻璃结节良恶性的研究中发现，浸润性腺癌患者空气支气管征的发生率高达54.5%，微浸润腺癌、浸润前病变患者空气支气管征的发生率分别为26.9%和8.3%，三组间两两比较均有统计学差异，说明空气支气管征对肺磨玻璃结节的病理类型可能具有一定鉴别诊断价值。

本研究ROC曲线分析结果显示，本研究预测模型预测恶性SSPN的AUC为0.886〔95%CI（0.822，0.951）〕，王欣等预测模型与梅奥模型预测恶性SSPN的AUC分别为0.773〔95%CI（0.676，0.869）〕、0.781〔95%CI（0.676，0.887）〕。提示本研究构建的预测模型对恶性SSPN的预测价值优于王欣等预测模型与梅奥模型，分析原因可能与王欣等预测模型和梅奥模型的研究包括直径≤30 mm的SPN，而本研究仅纳入直径≤20 mm的SSPN有关。

笔者对本研究中与SSPN良恶性无关而在既往研究中与SPN良恶性相关的几项比较有争议的观察指标进行了分析说明。既往研究表明，SPN的恶性风险与结节直径相关，如XU等［16］发现随着结节直径增大，SPN的恶性风险增加。而本研究结果显示，结节直径不是SSPN恶性的影响因素。刘智等［17］亦发现SPN的恶性程度与结节直径无关；而当SPN直径＞20 mm时，随着结节直径增大，其恶性风险也随之增加，这与临床实际情况相符。所以，在评估SSPN的恶性风险时，可以不考虑其直径。毛刺征表现为肺窗上自瘤灶边缘向周围实质延伸的、不与胸膜相连的放射状细短线条影，是一种常见的CT征象，但毛刺征并不是恶性肺结节的特异征象，研究人员发现肺癌和炎性假瘤可表现为毛刺征，且良恶性病灶表现出的毛刺形态不同［18］，但毛刺的形态通常受到医生的实践经验影响，对长短毛刺没有严格的定义，目前无相关阈值来区分这一特征。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，毛刺征不是恶性SSPN的影响因素。另外，研究显示，肿瘤史也是恶性SPN的重要影响因素［19］，但本研究并未发现肿瘤史与恶性SSPN有关，可能与本研究存在选择偏倚有关。

综上所述，年龄增长、CEA升高、胸膜凹陷征、空气支气管征是恶性SSPN的独立危险因素，而根据上述结果构建的预测模型对恶性SSPN具有较好的预测价值，有助于临床早诊断、早治疗恶性SSPN。但本研究为单中心、小样本量、回顾性研究，并且缺乏PET-CT检查数据，模型诊断准确率可能受到影响，未来需要大样本量、多中心、前瞻性研究进一步验证本研究结论。

作者贡献：孙境熙进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，对文章整体负责，监督管理；王茹进行资料收集、整理，撰写、修订论文；王茹、纵瑞龙进行统计学处理；傅宇飞负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。