松龄血脉康治疗脑血管疾病专家共识

北京中西医结合学会卒中专业委员会

松龄血脉康胶囊具有平肝潜阳、镇心安神的功效,被用于治疗肝阳上亢所致的头痛、眩晕、急躁易怒、心悸、失眠,高血压及原发性高脂血症见上述症候者[1]。松龄血脉康胶囊已被列入《国家基本药物目录》《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险目录》甲类品种,收载于《中国药典》,是国家专利保护品种、国家火炬计划重点项目,也获得四川省科技进步一等奖(2013年),同时获得2021版《中国脑卒中防治指导规范》、2020版《国家基层高血压防治管理指南》、2020版《基层心血管病综合管理实践指南》等21部指南的共识推荐。

作为降压降脂药物,松龄血脉康已在神经内科治疗脑血管疾病中得到广泛应用,但因目前缺少高质量的临床研究证据,而对松龄血脉康的治疗时机、剂量、疗程、疗效等缺乏统一的认识。为规范松龄血脉康在治疗脑血管病方面的临床应用,北京中西医结合学会卒中专业委员会组织专家对其在脑血管疾病治疗的使用人群、使用时机、使用方法和临床获益等方面进行讨论,起草了《松龄血脉康临床应用专家共识》,希望能对各级医生在神经内科使用松龄血脉康起到一定的指导作用。

1 药品基本信息

1.1 药物组成及特点 松龄血脉康的主要成分为鲜松叶、葛根、珍珠层粉[2]。其中松叶味苦,性辛温,归心、脾经,能芳香化浊,安神醒脑,益气通络,祛风燥湿;葛根味甘辛,性凉,归肺、脾、胃经,能发表解肌,舒缓督脉,通经活络,升阳止泻,活血疗疮;珍珠层粉味咸,性寒,主归肝、心经,能安神定惊,平肝潜阳,且有去腐生肌作用。

1.2 中医理论基础 基于病因分析,脑血管病的根本既在于血又在于脉(脉即血管),针对性提出血脉同治理念是一客观的临证思维,即治疗脑血管病时应同时关注到血与脉,二者缺一不可。临床诊疗用药当降脂化浊、活血祛瘀,即治血;同时又应改善血管弹性,即治脉。松叶为温性药,在本方中用以辛香温通。化浊行气;葛根为凉性药,既能舒缓紧张的血管壁又有活血祛瘀的作用;珍珠层粉既非珍珠又非珍珠母,而是介于二者之间的物质,此为凉性药,方中取其平肝潜阳、镇静安神的功效。松龄血脉康胶囊以鲜松叶为君药,葛根为臣药,珍珠层粉为佐使药,三药合用,药性偏凉,既可治血又能治脉,因葛根能走督脉,故可起到引经药作用,引诸药上行至脑而发挥治疗作用。

1.3 现代药理研究

1.3.1 降低血压 研究表明,松龄血脉康可通过降低血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、血管紧张素1型受体(AT1R)来调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),同时干预内皮素系统;通过提高内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达上调血液中一氧化氮(NO)浓度,降低血液中内皮素(ET)浓度,达到降低血压的作用[3-7]。

1.3.2 降低血脂,改善动脉粥样硬化 松龄血脉康组方中的葛根可通过上调细胞色素P450亚型7A1(CYP7A1)的表达来促进胆固醇向胆酸的转化,降低血脂[8]。同时,松龄血脉康还可通过增加ATP结合盒转运体A1基因(ABCA1)蛋白表达,降低细胞内胆固醇含量以延缓动脉粥样硬化[9]。

1.3.3 调节氧化应激反应、抑制炎性因子,保护血管内皮 松龄血脉康含药血清可提高过氧化氢(H2O2)致人脐静脉内皮细胞(HUVECs)氧化损伤模型的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的表达,降低模型中丙二醛(MDA)的表达,发挥保护血管内皮细胞免受氧化损伤的作用[10]。同时,下调p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)/核因子-κB(NF-κB)信号通路介导的炎症反应,干预慢性间歇性缺氧下的炎症损伤[11]。

1.3.4 保护神经功能,改善脑缺血预后 松龄血脉康主要通过抑制缺血后血清或脑组织基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、白细胞介素-6(IL-6)、促凋亡蛋白Bax、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达,促进B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)的表达,保护神经功能,改善脑缺血预后[12-15]。

2 共识制定方法

本共识由北京中西医结合学会卒中专业委员会发起和负责制订,由北京大学第三医院临床流行病学研究中心提供方法学与证据支持。本指南的制订依据2014年世界卫生组织(WHO)发布的《世界卫生组织指南制定手册》以及2016年中华医学会发布的《制订/修订〈临床诊疗指南〉的基本方法及程序》,并依据指南研究与评价工具系统Ⅱ(AGREEⅡ)和卫生保健实践指南的报告条目RIGHT制订及报告指南全文[16-17]。

2.1 共识工作组 本共识专家成员来自多个学科,包括神经内科、中医科及循证医学等学科专家。专家根据不同任务分为共识专家小组和证据评价小组。共识工作组成员均不存在与该共识直接相关的利益冲突。

2.2 临床问题的遴选和确定 本共识工作组经过内容梳理、文献预检索、专家访谈等多维度的信息整理,并组织专家采用名义组法投票确认问题清单终稿,最终遴选临床医生关注的15个临床问题,如下:①脑卒中病人使用松龄血脉康是否需要考虑临床分期?不同分期的使用方式是否不同?②松龄血脉康是否可用于脑卒中的1级预防(高血压、高脂血症等),最适用于哪些危险因素人群? ③松龄血脉康是否可用于脑卒中的2级、3级预防(卒中后抑郁、卒中后痴呆等),最适用于哪类病人?④松龄血脉康用于脑卒中(1、2级)预防,与同类药相比疗效如何?在哪些方面更具优势? ⑤松龄血脉康联合西药应用于脑卒中(1、2级)预防与单用西药相比,是否可以更好地改善症状和预后,是否增加不良反应? ⑥松龄血脉康在用于脑卒中预防时是否需要考虑中医辨证分型,对于脑卒中1级预防适用于哪些分型?脑卒中2级预防适合哪些分型? ⑦脑卒中病人使用松龄血脉康时的中医辨证分型可以如何简化识别,使其在西医同道中能更好推广? ⑧脑卒中1、2级预防长期使用松龄血脉康获益如何? ⑨松龄血脉康在用于脑卒中1、2级预防时与其他药物相比是否有更好的依从性? ⑩松龄血脉康在药物经济学方面是否具有优势?松龄血脉康的用法、用量及用药疗程应如何选择,不同病情下用药应如何调整?特殊人群(老年人、孕妇等)在应用松龄血脉康进行脑卒中预防时有哪些注意事项?松龄血脉康合并用药(西药、中成药)有哪些注意事项?松龄血脉康的禁忌证有哪些?松龄血脉康常见不良反应有哪些?

2.3 证据的检索 针对最终纳入的临床问题,按照PICO(人群、干预、对照和结局)、PIFOT(人群、干预、效应修饰因素、结局和时间)原则对其进行解构。共识工作组对涉及松龄血脉康诊疗的研究论文从以下方面系统地检索了中国期刊全文数据库、中国万方数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、EMbase、the Cochrane Library,对检索的松龄血脉康相关的系统评价及原始研究(随机对照试验、队列研究、病例对照研究)进行纳入。中文检索词为:松龄血脉康胶囊,脑血管病,脑卒中,高血压,高脂血症,英文检索词为:Songlingxuemaikang,Songling Xuemaikang,Song Ling Xue Mai Kang,hypertension,high blood pressure,hyperlipidemia,dyslipidemia,stroke,cerebrovascular disease,cerebral ischemia等。检索时限为自建库至2022年2月2日,通过去除重复、阅读文献题目与摘要、必要时阅读全文,最终经过检索筛选获得10篇相关系统评价和190篇原始文献。

2.4 证据合成 共识项目组通过Cochrane风险评估工具对原始研究进行方法学质量评价,依据GRADE方法学标准对证据进行分级,依次分为高、中、低、极低级。

2.5 推荐意见的形成 共识专家小组基于证据质量、利弊平衡、病人价值观和意愿等综合评估,对初步形成的14条推荐意见和23条共识建议采用名义组法进行独立投票,根据专家投票结果。意见如下,①推荐意见:强推荐、强不推荐、弱推荐、弱不推荐、无明确推荐;②共识建议:建议、中立、不建议。

3 临床应用建议

3.1 脑卒中的一级预防 松龄血脉康具有降低血压、调节血脂的作用,可用于高血压病人的脑卒中1级预防,尤其适用于高血压合并高同型半胱氨酸血症、高血脂及睡眠障碍病人的脑卒中1级预防。无卒中病史的高血压病人长期使用松龄血脉康可降低脑卒中发生风险(专家建议)。

3.1.1 单用松龄血脉康 无卒中病史的高血压病人使用松龄血脉康降压效果与西药降压药氯沙坦相当(证据等级:中;强推荐),对3篇纳入968例无卒中病史的高血压病人的临床随机对照试验(RCTs)进行Meta分析结果显示,使用松龄血脉康干预组与使用氯沙坦对照组相比降低收缩压[MD=0.78,95%CI(-0.45,2.01)]与舒张压[MD=0.23,95%CI(-0.62,1.09)]的作用相当,组间比较差异无统计学意义[18-20]。此外,一项纳入628例无卒中病史原发性高血压病人的多中心、随机、双盲双模拟、非劣设计的临床研究证实,治疗组使用松龄血脉康胶囊每次1.5 g、每日3次,治疗8周,与对照组使用50 mg氯沙坦钾比较,主要疗效指标坐位舒张压平均下降幅度相似[-7.9(8.0)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)与-8.1(7.9)mmHg],组间平均差值-0.24 mmHg[95%CI(-1.51,1.03)],下限高于预设非劣界值-2.5 mmHg,显示其组间非劣效应;次要疗效指标坐位收缩压降幅组间比较差异无统计学意义[平均降低-10.5(10.3)mmHg与-10.6(10.3)mmHg,P=0.931][18]。无卒中病史的高血压病人使用松龄血脉康降压效果与西药降压药硝苯地平、拉西地平相当(证据等级:低;强推荐),对2篇纳入205例无卒中病史的高血压病人的RCTs进行Meta分析结果显示,使用松龄血脉康干预组与使用钙离子通道阻滞剂(CCB)类降压药(硝苯地平、拉西地平)对照组相比降低收缩压[MD=-0.32,95%CI(-4.20,3.56)]和舒张压[MD=1.19,95%CI(-1.58,3.96)]的作用相当,组间比较差异无统计学意义[21-22]。

3.1.2 常规治疗基础上联用松龄血脉康 无卒中病史的高血压病人在常规治疗的同时加用松龄血脉康在降低收缩压及舒张压方面可达到更好的治疗效果(证据等级:极低;强推荐)。对38篇[23-60]纳入4 097例无卒中病史的高血压病人的RCTs进行Meta分析,结果显示松龄血脉康联合常规降压与单用常规降压治疗(常规降压方案包括苯磺酸左旋氨氯地平、硝苯地平控释片、拉西地平、厄贝沙坦、卡托普利、氯沙坦钾、缬沙坦等)相比可降低收缩压[MD=-8.31,95%CI(-9.78,-6.83)]和舒张压[MD=-7.37,95%CI(-8.62,-6.12)],组间比较差异有统计学意义。在对以上无卒中病史的高血压病人按人群进行亚组分析时,该结果仍然成立。亚组分析结果:对高血压合并睡眠障碍病人使用松龄血脉康联合常规降压与单用常规降压治疗相比,收缩压和舒张压水平更低且差异有统计学意义[24]。对19篇[29,31,38,48,55,57,59-71]纳入无卒中病史的高血压合并高血脂病人的RCTs进行Meta分析结果显示,在常规降压方案基础上加用松龄血脉康对照单用常规降压方案,收缩压和舒张压水平更低且差异有统计学意义。对高血压合并高同型半胱氨酸血症病人使用松龄血脉康联合常规降压与单用常规降压治疗相比,收缩压和舒张压水平更低且差异有统计学意义[71]。综上,高血压合并睡眠障碍病人(证据等级:中;强推荐)、高血压合并高脂血症病人(证据等级:低;强推荐)和高血压合并高同型半胱氨酸血症病人(证据等级:中;强推荐)在常规治疗的同时使用松龄血脉康可达到更好的降压效果。

无卒中病史的高脂血症在常规治疗的同时加用松龄血脉康在降低总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白方面可达到更好的治疗效果(证据等级:极低;强推荐)。对10篇[72-81]纳入980例无卒中病史高血脂病人的RCTs进行Meta分析,结果显示在常规方案的基础上加用松龄血脉康可降低总胆固醇[MD=-0.91,95%CI(-1.30,-0.51)]、三酰甘油[MD=-0.60,95%CI(-0.84,-0.36)]、低密度脂蛋白胆固醇[MD=-0.58,95%CI(-0.94,-0.22)],升高高密度脂蛋白胆固醇[MD=0.26,95%CI(0.14,0.37)],组间比较差异有统计学意义。

无卒中病史的高血压病人使用松龄血脉康可降低同型半胱氨酸水平(证据等级:极低;强推荐)。对4篇[82-85]纳入无卒中病史高血压病人的RCTs进行Meta分析结果显示,在常规降压、降脂治疗基础上加用松龄血脉康可降低血同型半胱氨酸[MD=-8.56,95%CI(-12.40,-4.71)]且差异有统计学意义。

在改善症状方面,无卒中病史的高血压病人在常规治疗的同时加用松龄血脉康可降低病人头痛发生率,改善病人睡眠质量(证据等级:低;强推荐)。临床研究显示,松龄血脉康联合常规治疗方案(单用缬沙坦、氯沙坦等降压药)与单用常规治疗方案相比,病人头痛缓解率[RR=2.05,95%CI(1.06,3.94)]、生活质量评分[MD=17.64,95%CI(11.54,23.75)]、睡眠评分降低[MD=-0.87,95%CI(-1.29,-0.45)],各项结果比较,差异均有统计学意义[24,26,46,53-54,86-90]。

综上所述,用于脑卒中1级预防时,松龄血脉康无论单用或联合常规治疗方案,均具有降低血压、调节血脂、降低同型半胱氨酸、改善头痛、改善睡眠质量的多样性特点,推测病人依从性上有一定的优势(专家建议)。

3.2 脑卒中的治疗 急性期及恢复期脑卒中病人均可使用松龄血脉康胶囊(专家建议)。急性期脑卒中病人在常规治疗基础上加用松龄血脉康胶囊可更好地改善神经功能缺损、卒中后抑郁及提高日常生活能力[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分降低,Barthel指数升高](证据等级:中;强推荐)。

纳入6篇[91-96]卒中急性期病人的RCTs的Meta分析结果显示,与常规治疗方案相比,松龄血脉康联合常规治疗方案[应用氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新)、长春西汀等药物]使用1个月可降低NIHSS评分[MD=-2.28,95%CI(-2.80,-1.75)]和HAMD评分[MD=-6.10,95%CI(-6.75,-5.45)],升高Barthel指数[MD=7.80,95%CI(6.94,8.66)],差异有统计学意义。松龄血脉康联合阿司匹林等常规治疗方案使用6个月,与常规治疗方案相比可降低NIHSS评分[MD=-6.10,95%CI(-6.75,-5.45)],差异有统计学意义[97]。

有研究显示,松龄血脉康联合常规治疗方案(清除自由基、脑保护、改善循环、抗血小板、他汀类等药物治疗)治疗2周,与常规治疗方案相比,松龄血脉素联合常规治疗可降低病人超神经功能缺损评分(NDS)、匹兹堡睡眠质量指数评分(PSQI)等,差异有统计学意义(P<0.05)[98]。

恢复期脑卒中病人在常规治疗基础上加用松龄血脉康胶囊可更好地改善神经功能缺损及提高日常生活能力(NIHSS评分降低,Barthel指数升高)(证据等级:极低;强推荐)。对纳入5篇[99-103]卒中恢复期病人的RCTs进行Meta分析结果显示,松龄血脉康联合常规治疗方案使用1个月,与常规治疗方案相比,松龄血脉康联合常规治疗可降低NIHSS评分[MD=-2.83,95%CI(-5.12,-0.53)]和HAMD评分[MD=-3.39,95%CI(-4.50,-2.28)],升高Barthel指数[MD=6.13,95%CI(4.49,7.77)],差异有统计学意义。对纳入3篇[104-106]卒中恢复期病人的RCTs进行Meta分析结果显示,松龄血脉康联合常规治疗方案使用3个月,与常规治疗方案相比可降低NIHSS评分[MD=-3.80,95%CI(-5.06,-2.54)],升高Barthel指数[MD=15.96,95%CI(11.77,20.15)],差异有统计学意义。

3.3 脑卒中的二级预防 松龄血脉康可用于脑卒中病人的2级预防(专家建议)。脑卒中病人在常规治疗的同时加用松龄血脉康在降低血压方面可达到更好的治疗效果(证据等级:中;强推荐)。脑卒中病人在常规治疗的同时加用松龄血脉康在降低总胆固醇方面可达到更好的治疗效果(证据等级:低;强推荐)。对2篇[94,105]纳入卒中病人的RCTs进行Meta分析结果显示,松龄血脉康联合常规降压降脂治疗方案与常规治疗方案相比,可降低总胆固醇[MD=-0.49,95%CI(-0.77,-0.21)],差异有统计学意义。脑卒中病人长期使用松龄血脉康可减少卒中复发(专家建议)。

短暂性脑缺血发作病人在常规治疗基础上加用松龄血脉康,可降低治疗期间卒中发生率(证据等级:中;强推荐)。对短暂性脑缺血病人的研究证实,松龄血脉康联合阿司匹林治疗半年与单独使用阿司匹林相比,卒中复发率降低且差异有统计学意义[107]。松龄血脉康用于脑卒中2级预防时,与西药降压药、降脂药相比,在病人依从性上有一定的优势(专家建议)。

3.4 适用证候 在应用于脑卒中1级预防时,松龄血脉康适用于阳热上扰所致的头痛、眩晕、急躁易怒、心悸、失眠等证候的高血压和高血脂病人(专家建议)。在应用于脑卒中2级预防时,按脑梗死急性期中西医结合简化分型(4型)辨证(见文末附录)。松龄血脉康适合用于4型简化分型中的痰热证、痰湿证、阴虚证(专家建议)。鲜松枝是松龄血脉康的君药,此药性温,能芳香化浊;葛根为臣药,性凉,能走督脉而舒缓血管,珍珠层粉性凉味咸为佐药,可重镇潜阳,或似有化腐生肌(珍珠粉有养颜美容、去腐生肌之功)作用。3味药中一味性温,两味性凉,故其成药属性应偏凉性。用于痰热型脑卒中的治疗时可加用适当的清热化痰中药同用;用于阴虚型时应加适当的滋阴中药;而痰湿型病人应随证加用适当的健脾化湿药。总之,因松龄血脉康组方药味较少,临床使用中尽量予以辨证,有热证表现的适用,表现为虚寒证的要慎用,临证可根据各型不同证候加用适当的其他中药方剂作为辅助用药。

3.5 使用注意事项 松龄血脉康与常规治疗西药联用时不需调整剂量,但建议与作用或成分相似的中药或中成药联用时适当减量(专家建议)。个别病人服药后出现轻度腹泻、胃脘胀满等,饭后服用有助于减轻或改善这些症状,也可酌情减量使用。中医辨证属气虚证者慎用(专家建议)。无卒中病史的高血压病人在常规治疗的同时加用松龄血脉康可降低药物相关不良事件发生率(专家建议)。对该药及所含成分(鲜松叶、葛根、珍珠层粉)过敏者禁用(专家建议)。

3.6 药物经济学 研究表明,高血压病人使用厄贝沙坦或替米沙坦时,联用松龄血脉康较其他中成药(清肝降压胶囊/天麻钩藤颗粒)具有经济学优势(专家建议)[108]。

4 利益相关说明

在制定本共识的过程中,参与共识制定的专家遵守所有相关的法律法规和职业道德准则,保证专家的独立性和客观性,确保共识的内容、结论和建议不受任何潜在利益冲突的影响。

《松龄血脉康治疗脑血管疾病专家共识》专家委员会

发起人宋海庆(北京市中西医结合学会卒中专业委员会主任委员)

执笔人宋珏娴(北京市中西医结合学会卒中专业委员会秘书长)

本共识专家组成员(按姓氏拼音排序) 陈源源(北京大学附属人民医院)、杜怡峰(山东省立医院)、龚涛(北京医院 )、高利(首都医科大学宣武医院)、何志义(中国医科大学附属第一医院)、李淑娟(中国医学科学院阜外医院)、李小刚(北京大学第三医院)、李楠(北京大学第三医院)、彭英(中山大学孙逸仙纪念医院)、屈传强(山东省立医院)、孙林娟(中国中医科学院西苑医院)、田代实(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、汪瀚(安徽中医药大学附属第一医院)、王丽华(哈尔滨医科大学附属第二医院)、谢良地(福建医科大学附属第一医院)、余能伟(四川省医学科学院·四川省人民医院)、庄伟(首都医科大学宣武医院)、张拥波(首都医科大学附属北京友谊医院)

附录：

中西医结合脑卒中简化分型4型辨证参考信息:

痰热证:病人除神经科症状体征外,兼有面红,口气臭秽,舌苔黄厚,舌体暗红,大便干或不畅,气味臭,小便色黄,四末温。现代医学旁证:血清实验室检测可见C反应蛋白(CRP)、中性粒细胞、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、纤维蛋白原(FIB)升高。

痰湿证:病人除神经科症状体征外,兼有面色无华或晦暗,困倦乏力,口淡不渴,舌苔白润或滑腻,腹胀满,大便软或黏而不畅,小便常见泡沫,四末不温而潮。现代医学旁证:血清实验室检测各类炎性因子多正常或个别项目轻度升高;部分病人可有尿酸升高。

阴虚证:病人除神经科症状体征外,兼有面色潮红、心烦不寐或失眠多梦、眩晕耳鸣,口渴喜饮,潮热盗汗,手足心热,舌苔或白或黄,少津,舌体瘦小、色暗红。

气虚证:半身不遂,口舌歪斜,言语蹇涩或不语,感觉减退或消失,面色晄白,气短乏力,自汗出,舌体胖大有齿痕,舌苔白腻,脉沉细滑。