治疗早期阿尔茨海默病的新药仑卡奈单抗（lecanemab）

田欣，梅丹

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科，北京 100730

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床主要表现为记忆下降、认知障碍、精神行为异常和生活功能减退［1-2］。据国际阿尔茨海默病协会估算，2018 年全球约有5000 万痴呆患者，并预测在2050 年将翻3 倍［3］。AD 发病与年龄高度相关，并随着人口老龄化的加剧，全球AD 患病率总体呈逐年上升趋势［4］。AD 所致的认知功能丧失可能和β淀粉样蛋白（amyloid β protein，Aβ）沉积、Tau 蛋白过度磷酸化、胆碱能障碍、谷氨酸过度刺激、氧化应激和神经炎症等病理途径有关［5］。早期的AD 和Aβ积累平行发生，并以未知方式诱导Tau 蛋白的病理学扩散。大量研究表明，清除Aβ低聚物（可溶性聚集物）和斑块（不溶性细胞外聚集体）会延缓AD 相关病程。因此，一些可减少Aβ沉积的单抗被认为是具有前景的AD 治疗药物［6-7］。

2021 年6 月，美国食品药品监督管理局（FDA）附条件批准的aducanumab 可靶向Aβ纤维和可溶性低聚物，用于治疗AD，但目前该药的临床疗效和安全性尚存在争议［8］。FDA 于2023 年1 月6日批准了一款新药仑卡奈单抗（lecanemab，商品名LEQEMBITM），用于治疗伴有轻度认知功能障碍的AD 患者。该药于2022 年12 月22 日在我国申报上市。仑卡奈单抗是一种人源化单克隆免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）抗体，高度靶向可溶性和不可溶性Aβ，可减少脑中Aβ斑块并预防其形成［9-10］。仑卡奈单抗上市时间短，仍需要更多的临床实践数据来评估其有效性、安全性等。基于此，本文围绕仑卡奈单抗的作用机制、用法用量、药动学、临床研究和安全性等作简要介绍，以期为新型AD 治疗药物的合理用药提供一定的参考，现介绍如下。

1 作用机制

仑卡奈单抗已被证明可降低AD 动物模型大脑和脑脊液中的致病性Aβ，并防止Aβ沉积［11-12］。静脉给药后，仑卡奈单抗可穿过血脑屏障到达脑实质，与目标Aβ分子结合形成Aβ-mAb 复合物，通过神经中枢固有的免疫效应小胶质细胞途径清除；外周血中的Aβ也可被仑卡奈单抗捕获后清除，形成浓度梯度，发挥“下沉效应”使脑内的Aβ向外流出。这两种潜在机制共同发挥作用，降低脑内Aβ浓度［13］。

2 用法用量

目前，仑卡奈单抗有500mg/5ml 和200mg/2ml 2 种规格。使用前需用250ml 氯化钠注射液稀释，输注前稀释液应放至室温。仑卡奈单抗推荐剂量为10mg/kg，约在1h 内完成静脉输注，每2 周给药1 次。在使用仑卡奈单抗前，需确认患者存在病理学上的Aβ，获得1 年内的脑部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）数据以评估先前存在的淀粉样蛋白相关成像异常（amyloid related imaging abnormalities，ARIA），并分别在第5、7 次和第14 次给药前进行一次MRI 检测，为后续治疗提供建议支持［9］。如果影像学观察到ARIA，应基于ARIA 的类型、严重程度和是否存在临床症状等方面调整治疗方案。给药期间应注意监测输注相关反应，可采用降低输注速率、停止输注并根据临床指征进行适当治疗等方法。在后续给药中可考虑预防用抗组胺药、非甾体抗炎药或糖皮质激素等药物。

3 药动学

一项仑卡奈单抗的单剂量爬坡试验（NCT01230853）表明［14］，仑卡奈单抗血药峰浓度（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）在0.3～15mg/kg 剂量下成比例增加。10mg/kg 单剂量下，平均Cmax为264μg/ml，平均AUC0～24h为5010μg·h/ml，平均半衰期（t1/2）为165h；相同剂量且每2 周给药1 次的多剂量试验下，第6 周后达到稳态血药浓度，最后1 剂给药后受试者的Cmax为307μg/ml，AUC0～24h为5720μg·h/ml，平均t1/2为127h，此时中央分布容积为3.22L。仑卡奈单抗的清除率为0.434L/d，终末半衰期为5～7d。

仑卡奈单抗与内源性IgG 的消除途径相同，均被蛋白水解酶降解。暂未在肾功能不全或肝功能不全的受试者体内开展仑卡奈单抗药动学研究，但基于其消除原理，理论上其不会经肾脏消除或经肝脏代谢［10，14］。

4 临床研究

4.1 NCT01230853

作为仑卡奈单抗的首次临床试验［14］，NCT01230853是一项针对轻至中度AD 受试者的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，包含单剂量递增和多剂量递增试验，用以评估仑卡奈单抗的安全性和耐受性，并研究其药动学特征和对生物标志物的影响。单剂量组纳入了48 名受试者，平均年龄为70.9 岁；多剂量组纳入了32 名受试者，平均年龄为70.0 岁。单剂量爬坡试验中探索了0.1、0.3、1、3、10mg/kg 和15mg/kg 的剂量，多剂量组评估了4 个剂量，分别是每4 周给药1 次的0.3mg/kg、1mg/kg 和3mg/kg以及每2 周给药1 次的10mg/kg，均持续4 个月。两组在治疗期间出现的不良事件与安慰剂组相比无统计学差异，提示所有剂量组的受试者对仑卡奈单抗耐受良好，同时也为后续临床试验的给药方案提供了重要参考。

4.2 Study 201（NCT01767311）

Study 201［15］是一项为期18 个月的安慰剂对照、随机、双盲、多中心、贝叶斯自适应随机化设计的Ⅱ期概念验证临床试验。该试验分为安慰剂组和仑卡奈单抗剂量组（每2 周1 次2.5mg/kg、每月1 次5mg/kg、 每2 周1 次5mg/kg、 每 月1次10mg/kg 和 每2 周1 次10mg/kg），以 评 估在早期AD 受试者中的临床疗效和安全性。该试验共纳入856 名受试者，仑卡奈单抗组受试者年龄50～90 岁，中位年龄为72 岁。尽管仑卡奈单抗每2 周给药1 次10mg/kg 被认为是目标90%有效剂量（ED90），但由于受试者中约有70%载脂蛋白4（apolipoprotein E4，ApoE4）携带者，而ApoE4阳性可能和大剂量组（每2 周1 次10mg/kg）受试者发生ARIA-水肿/沟积液（ARIA-edema/effusion，ARIA-E）风险增高有关，因此该剂量组并未纳入最多的受试者。Study 201 的主要临床终点为治疗开始后第12 个月的AD 综合评分（Alzheimer's disease composite score，ADCOMS）相对于基线水平的变化，其分数越高，代表认知受损越严重；关键次要终点包括第18个月时的ADCOMS、影像学、量表［临床痴呆评分总和量表（clinical dementia rating-sumof-boxes，CDR-SB）、阿尔茨海默病量表认知分量表（Alzheimer's disease assessment scalecognitive subscale，ADAS-Cog14）］及脑脊液生物标志物等的变化。

每2 周1 次10mg/kg 剂量组的受试者第12 个月ADCOMS 与安慰剂相比有64%的可能使临床衰退减缓25%，低于预设的80%阈值，未达到主要临床终点。但是，仑卡奈单抗达到了关键次要终点。第18 个月时，该剂量组受试者脑淀粉样蛋白减少0.306 标准化摄取值比（standardized uptake value Ratio，SUVr）（安慰剂组为0.004 SUVr），且淀粉样蛋白减少的程度与ADCOMS 等量表的临床下降更慢相关。此外，贝叶斯分析结果显示，每2 周1 次10mg/kg 剂量组受试者第18 个月的ADCOMS 相比安慰剂组降低27%，CDR-SB 降低33%，ADAS-Cog14 降低56%，分别有97.7%、96.4%和98.8%的可能性优于安慰剂组。仑卡奈单抗耐受性良好，除ARIA-E 和输注相关反应外，不良事件、严重不良事件和治疗中出现的不良事件的发生率与该临床试验纳入人群的预期一致，且发生率与安慰剂组相似。

4.3 Clarity AD（NCT03887455）

Clarity AD［9］是一项为期18 个月、多中心、双盲的Ⅲ期临床研究，用于确证仑卡奈单抗的安全性和临床疗效。该试验纳入的受试者为50～90岁早期AD（轻度认知功能障碍或由AD 导致的轻度痴呆），并在正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）或脑脊液测试中证明存在淀粉样蛋白。受试者按1∶1 随机分为每2 周1 次10mg/kg 仑卡奈单抗组或安慰剂组。该试验的主要临床终点为第18 个月时CDR-SB 相较于基线的变化；次要临床终点为以下指标第18 个月时较基线的变化值：PET 淀粉样蛋白负荷、ADAS-Cog14、ADCOMS 以及阿尔茨海默病协作研究-轻度认知障碍者日常生活能力量表评分（Alzheimer's disease cooperative study-activities of daily living scale for mild cognitive impairment，ADCSMCI-ADL）。

Clarity AD 共纳入1795 名受试者，其中仑卡奈单抗组898 名，安慰剂组897 名。两组CDR-SB基线水平均约为3.2 分；第18 个月时，仑卡奈单抗组和安慰剂组较基线分别变化1.21 分和1.66 分，改善0.45 分（P＜0.001）。关键次要终点中，仑卡奈单抗组也比安慰剂组表现更优：ADAS-Cog14 减少1.44 分，ADCOMS 减少0.05 分，ADCS-MCIADL 增加2.0 分（均P＜0.001）。698 名受试者的亚组分析结果显示，仑卡奈单抗组受试者脑内淀粉样蛋白负荷比安慰剂组少59.1 centiloids（P＜0.001）。Clarity AD 结果表明，仑卡奈单抗达到了主要临床终点和所有关键次要终点。此外，仑卡奈单抗组和安慰剂组的不良事件总体发生率相似，分别为88.9% 和 81.9%。

5 安全性

在Study 201 中［15］，仑卡奈单抗治疗中最常见的不良事件是输注相关反应，ED90剂量组（每2周1 次10mg/kg）和安慰剂组中的发生率分别为19.9%和3.3%，其中绝大多数为轻度至中度，且对预防性用药有反应。安慰剂组和仑卡奈单抗组的治疗中断率分别为23.7%和36.0%，其中后者中断治疗的主要原因为ARIA-E 事件。ED90剂量组和安慰剂组的ARIA-E 发生率分别为9.9%和0.8%，此外在仑卡奈单抗各个剂量组中ARIA-E 发生率均＜10%，但在ApoE4阳性受试者群体中发生率为14.3%。绝大多数ARIA-E 为轻度至中度，60%在治疗的最初3 个月内发生，所有ARIA-E 均在发生后4～12 周内恢复。除ARIA-E 以外， ARIA-含铁血红素沉积（ARIA-haemosiderin deposition，ARIA-H）也是ARIA 的一种常见表现形式。该研究中，所有仑卡奈单抗组和安慰剂组中ARIA-H的独立发生率（未同时发生ARIA-E）分别为10.7%和5.3%，且未发现症状性ARIA-H 患者。此外，该研究还证明了ARIA-H 发生率和剂量增加无相关性。

在Clarity AD 中［9］，仑卡奈单抗组（每2 周1 次10mg/kg）和安慰剂组中分别约有6.9%和2.9%的受试者因不良事件而终止试验。输注相关反应为仑卡奈单抗组最常见的不良事件（影响超过10%的受试者），发生率为24.6%，其中96%的输注相关反应为轻至中度，75%仅发生在首剂给药后。在后续给药采用了预防药物（如非甾体类抗炎药、抗组胺药或糖皮质激素）的受试者中，约有63%未发生额外的输注相关反应。其次为ARIA-H（仑卡奈单抗组17.3%，安慰剂组9.0%）和ARIA-E（仑卡奈单抗组12.6%，安慰剂组1.7%）。仑卡奈单抗组中绝大多数ARIA-E 为轻度至中度（91%），78%为无症状，71%发生在治疗开始的3 个月内，已报道的ARIA-E 常见症状为头疼、视觉障碍和意识模糊。仑卡奈单抗组和安慰剂组的症状性ARIA-H独立发生率分别为0.7%和0.2%，最常见的症状为眩晕。通常在治疗早期（6 个月内）ARIA-H 伴随ARIA-E 发生，且在ApoE4纯合子受试者中的发生率远高于ApoE4杂合子受试者。在仑卡奈单抗组发生率≥5%的其他不良事件还包括头痛（11.1%）、跌倒（10.4%）、尿道感染（8.7%）、背痛（6.7%）、关节痛（5.9%）、眩晕（5.3%）和焦虑（5.0%）。

此外，Nicholas 等［16］报道了1 例死亡病例，由于缺血性脑卒中而输注组织型纤溶酶原激活剂后患者死亡。该患者曾参与过仑卡奈单抗临床试验，接受过3 次给药，并经历过多次急性脑出血。

整体而言，仑卡奈单抗耐受性良好，试验中的死亡率与安慰剂组相似，输注相关反应为仑卡奈单抗最常见的安全性问题，且多数事件可通过采取预防措施来减少其发生。ARIA 的发生率在预期范围内，且症状性ARIA 发生率较低。但仍需密切关注中枢神经系统相关症状，在有条件的情况下掌握患者的ApoE4基因型，作为使用仑卡奈单抗的患者出现ARIA 的风险提示。目前，受试者规模仍相对有限，还需更多的安全性数据以支撑仑卡奈单抗的合理应用［17］。

6 小结

仑卡奈单抗在轻度AD 受试者的临床试验中表现出了较好的临床疗效，可有效改善多项评价指标（如ADCOMS、CDR-SB 及ADAS-Cog14 等），该药的上市对于AD 的治疗具有里程碑意义。不同于临床结果存在矛盾的aducanumab，仑卡奈单抗临床研究证明了其有效性和临床结局的一致性，这也可能与其靶向较大相对分子质量（75～300kDa）的Aβ原纤维有关［18］。仑卡奈单抗后续还开展了一系列开放标签的长期研究，包括为期5 年的Ⅱ期延长试验（NCT01767311）、针对早期AD 的为期4 年的Ⅲ期延长试验（NCT03887455）、针对临床前AD为 期4 年 的AHEAD 3-45 研 究（NCT04468659）以及针对遗传性AD 患者的为期4 年的DIAN-TU-001临床研究（NCT05269394）。期待仑卡奈单抗后续的临床研究能带来更积极的结果。