减重药物的研究进展

梁 栋,刘乙君,刘艳芳,王 彦

肥胖是脂肪组织过多引起的慢性代谢性疾病,需长期治疗和随访。随着经济全球化飞速发展,肥胖在全球呈流行趋势,已成为一个不容忽视的社会及公共卫生问题。最新统计数据显示,我国成人超重/肥胖率已达到50.7%[1],其发病率和增长速度均居世界首位[2]。预测到2030年,中国成人超重/肥胖患病率将达到65.3%[3],对民众健康构成严重威胁。肥胖的治疗主要包括生活方式干预、药物治疗和手术治疗,诊疗目的由以体质指数(BMI)为中心逐渐过渡到以并发症为中心,需结合人体测量学指标及并发症对肥胖进行分级和管理。2016美国临床内分泌医师协会(AACE)/美国内分泌协会(ACE)肥胖管理指南建议[4],对于无并发症的肥胖病人,生活方式干预失败后应考虑药物治疗,对于有并发症者在生活方式干预的基础上可同时开始药物治疗,可见药物治疗对于减重不可或缺。本研究总结已上市和正处于研发阶段的减重药物,梳理了其作用机制和研发思路。

1 传统减重药物分类

肥胖的发病机制复杂。其中,神经内分泌系统在调节人体食欲和能量代谢平衡中发挥着重要作用,主要通过血中多种激素和神经肽作用于大脑中枢神经系统和外周器官发挥生理效应[5]。目前,减重药物主要分为3类:一是非中枢性减重药物,以奥利司他为代表,属于特异性胃和胰脂肪酶抑制剂,是我国唯一获批用于减重的口服药物,其通过抑制三酰甘油分解以减少脂肪吸收从而达到减重作用,并可显著抑制体重反弹[6]。西替司他是另一种新型脂肪酶抑制剂,与奥利司他相比,减少摄入脂肪的吸收作用相近,但胃肠道副作用发生率降低30%[7-8],已于2013年在日本上市;二是中枢性减重药物,主要包括拟儿茶酚胺类制剂和5-羟色胺(5-HT)受体激动剂。拟儿茶酚胺类制剂刺激交感神经系统释放去甲肾上腺素而发挥抑制食欲和增加饱腹感的作用,代表药物为盐酸芬特明和安非他酮,复方制剂有芬特明/托吡酯和纳曲酮/安非他酮,哌醋甲酯是一种新型去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂,目前处于Ⅲ期临床试验。5-HT受体激动剂的代表药物是氯卡色林,对情绪化暴食所致的肥胖更有效[9],但因潜在致癌风险于2020年在美国撤市。特索芬辛是一种新型非选择性5-HT摄取抑制剂,可增加饱腹感、脂肪氧化和夜间能量消耗[10],目前正在进行一项为期24周的Ⅲ期临床试验。还有一些中枢性减重药物,包括安非他明、甲基苯丙胺、苯丙醇胺、芬氟拉明/右芬氟拉明、西布曲明、利莫那班等,已因其严重不良反应撤市;三是兼具减重作用的降糖药物,包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体(GLP-1R)激动剂、二甲双胍等。GLP-1可作用于下丘脑、边缘/奖赏系统和皮质抑制食欲[11],并减缓胃排空而发挥减重作用。利拉鲁肽3.0 mg和司美格鲁肽2.4 mg均获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于减重,口服的GLP-1受体激动剂(GLPR-NPA)也正在进行Ⅲ期临床试验。

2 新型减重药物研发进展

2.1 基于肠促胰素的减重药物 目前,基于肠促胰素的多重激动剂,如GLP-1受体激动剂与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂、胰高血糖素受体(GCGR)激动剂的双药或三药联用等新药相继进入减重的临床研究阶段。长效葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)/GLP-1R双重激动剂主要以礼来的替尔泊肽(LY3298176)为代表。Ⅲ期临床试验(SURMOUNT-1)显示,肥胖病人每周1次皮下注射5 mg、10 mg或15 mg替尔泊肽,持续72周后体重分别下降15.0%、19.5%和20.9%[12]。替尔泊肽还能够显著降低肝脏脂肪含量、内脏脂肪组织和腹部皮下脂肪组织[13]。动物实验表明,替尔泊肽有效减少了大鼠对高热量、高脂肪食物的摄入,但并未减少碳水化合物的摄入量,其减重机制仍有待进一步研究[14]。GLP-1R/GCGR双重激动剂以信达生物制药的Mazdutide(IBI362)和阿斯利康的Cotadutide为代表。在我国超重或肥胖病人中开展多次给药剂量递增的Ⅰb期临床研究显示,以9 mg Mazdutide连续给药12周后,病人体重较基线下降11.7%[15]。Cotadutide已完成Ⅱb期临床试验,具有减重、降糖和改善非酒精性脂肪性肝炎等多重代谢获益[16]。LY3437943(GGG)是一种GIPR/GCGR/GLP-1R三重激动剂,与替尔泊肽相比,对2型糖尿病病人降糖效果相似,但体重减轻更明显[17]。

2.2 基于新靶点的减重药物 近年来,新的减重药物正在陆续研发,甚或已经进入临床试验阶段。其主要靶点集中于瘦素、黑皮质素-4、胰淀素、胃饥饿素、酪酪肽(PYY)等,有望为肥胖治疗带来新的曙光。

2.2.1 瘦素 瘦素的缺失会导致严重的代谢紊乱,包括过度吞噬、脂肪营养不良和下丘脑闭经。美曲普汀(metreleptin)用于治疗先天性瘦素缺乏[18]和神经内分泌厌食症[19]。虽然补充瘦素对先天性瘦素缺乏症病人有效,但对于常见的多基因肥胖,瘦素几乎没有独立降低体重的能力,这使得该药物作用局限[20]。因此,瘦素与其他药物的联合成为治疗新靶点,与单用药相比,瘦素-普兰林肽联合治疗时超重病人体重减轻幅度更大[21]。另外,瘦素与艾塞那肽(exendin 4)或重组人成纤维细胞生长因子-21(FGF21)联合使用后,减重效果也较前明显改善[22]。此外,植物来源的小分子如Celastrol[23]和aferinA[24]已被证明可以通过改善瘦素敏感性来降低体重。

2.2.2 黑皮质素-4 由于激活大脑MC4受体可诱导饱腹感,因此,MC4受体是公认的肥胖治疗靶点。目前,已研发出多种MC4受体激动剂,并被证明可以减少实验性动物的体重和食物摄入量[25]。由于MC4受体激动剂交叉刺激结构相关的MC1、MC3和MC5受体、激活交感神经系统来提高血压和心率,故MC4受体激动剂包括LY2112688、MC4-NN-0453、MK-0493(Merck)、AZD2820经临床试验后停用。塞美拉肽在临床试验中未显示出严重不良反应,且不影响心率和血压[26],于2020年11月由FDA用于治疗阿黑皮素原(POMC)、前蛋白转化酶枯草溶菌素1(PCSK1)或瘦素受体(LEPR)缺乏症的肥胖病人。

2.2.3 胰淀素 胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的肽,可以抑制餐后血糖升高,减缓胃排空,增加饱腹感,同时减少热量摄入[27]。胰淀素类似物普兰林肽,被批准作为治疗1型糖尿病和2型糖尿病药物,并有一定的减重效果,其对减少食物摄入量和体重的影响并不局限于葡萄糖代谢受损的病人[28]。胰淀素-降钙素受体激动剂(DACRAs)[29-30]已被证明可在肥胖动物模型中诱导体重减轻。此外,长效胰岛淀粉样多肽类似物cagrilintide已成功完成Ⅰb期试验,并且在后续研究中与司美格鲁肽联合使用,可能会增强长期疗效[31]。

2.2.4 胃饥饿素 胃饥饿素是由胃底的x/a样细胞(人类的P/D1细胞)分泌的肽激素,作用于下丘脑以促进食物摄入[32],并通过抑制胰岛素分泌来促进肥胖和提高血糖[33]。胃饥饿素是唯一增加饥饿感并有效激活驱动食欲的下丘脑刺鼠相关蛋白(AGRP)神经元的循环信号[34]。拮抗胃饥饿素或降低其血液浓度可发挥降低体重的效果,CYT009-GhrQb可发挥类似作用,目前已进入Ⅰ、Ⅱ期临床试验,但结果显示对体重或食物摄入量没有影响[35]。

2.2.5 PYY PYY是神经肽酪氨酸家族成员,由肠道L细胞以PYY1-36的形式与GLP-1共同分泌,活性形式为PYY3-36。研究显示,PYY3-36可减少啮齿类动物和人类的食物摄入量和体重[36]。几种长效PYY3-36类似物(NN9748和NNC0165-1875)已经完成了治疗肥胖的Ⅰ期试验,NNC0165-1875与司美格鲁肽联合应用正在Ⅱ期研究中进行评估。此外,礼来也宣布了一项使用PYY类似物治疗2型糖尿病的Ⅰ期试验。

2.2.6 其他靶点 线粒体解偶联剂会降低三磷酸腺苷(ATP)合成与代谢效率[35],BAM15是一种新型的线粒体特异性质子细胞解偶联剂,能增加能量消耗和营养代谢,减少体脂肪量,而不改变食物摄入量、体重等[37],但有关BAM15治疗肥胖及其相关合并症的安全性仍有待确定。巨噬细胞抑制性细胞因子1(MIC1,也称为GDF15)是转化生长因子-β超家族267中的一个成员,GDF15被证实通过抑制食欲调节能量稳态和体重[38],诺和诺德的GDF15(LA-GFD15)和礼来的LY-3463251等正在进行Ⅰ期试验。西地那非是一种磷酸二酯酶(PDE)5型抑制剂,被批准用于治疗勃起功能障碍[39]。西地那非可能通过诱导白色脂肪组织褐变,增加年轻超重成人[40]的能量消耗和降低血压。一项正在进行的Ⅱ期、24周的随机对照试验目前评估了2种固定剂量的亮氨酸和西地那非组合(NS-0300)的减重效果。

3 小 结

肥胖治疗以生活方式干预为基础,但鉴于生活方式干预的依从性差、代谢手术可能带来的并发症,以及减重后体重反弹等问题,减重药物的研发更令人期待。肥胖病因和发病机制复杂,虽然新型减重药物的研发和上市正在如火如荼的进行中,但还需要更多的相关研究以评估其获益风险比和潜在的不良反应。