尤启冬/姜正羽团队在J Am Chem Soc上发表即时终止PROTAC蛋白降解的新策略

2023 年4 月，国际著名期刊Journal of the American Chemical Society（IF：16.383）发表了中国药科大学校药学院尤启冬/姜正羽团队题为“Ligation to Scavenging Strategy Enables On-Demand Termination of Targeted Protein Degradation”的最新研究成果。本校药学院博士后金雨辉为本文的第一作者，药学院尤启冬教授、姜正羽特聘研究员，福建医科大学李宁教授为本论文的通讯作者，中国药科大学为本论文的第一通讯单位。

近年来，蛋白降解靶向嵌合体技术（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTACs）蓬勃发展。PROTACs 技术的特点是利用双功能分子调控体内泛素化降解系统，催化性地诱导相关靶蛋白的降解，从而直接下调细胞内靶蛋白的含量，成为创新药物研究热点领域。然而，作为事件驱动型分子，PROTAC 在蛋白降解过程中并未被消耗，而是催化性地持续诱导靶蛋白降解。随着PROTACs技术应用于大量功能性靶标的调控，如何干预和调节这类催化性降解过程变得日益重要。实现靶蛋白的可控降解和按需终止是PROTACs技术中亟待解决的关键性问题。

针对PROTAC 诱导的事件驱动性（event-driven）降解过程，团队原创性提出了能够即时终止蛋白降解过程的连接-清除（Ligation to Scavenging）策略。该策略由四嗪标记的PROTAC 分子（Tz-PROTACs）和反式环辛烯（TCO）修饰的树枝状大分子PAMAM-G5-TCO 组成。基于树枝状分子的巨大表面和四嗪-TCO 的逆电子需求的狄尔斯-阿尔德反应（IEDDA）的高反应性，PAMAM-G5-TCO 可通过IEDDA 反应快速清除游离的Tz-PROTACs，从而实现靶向蛋白降解的终止调控，使已下调的靶蛋白逐步恢复到正常水平。研究通过对BET蛋白、PARP蛋白等多个底物蛋白的降解终止论证了该策略的可靠和适用性，为PROTAC降解技术装上了可靠的“刹车”。

本研究通过多学科交叉，整合药物分子设计、生物正交化学和材料科学技术，实现对细胞内PROTACs 分子的高效清除和对事件驱动性降解过程的快速终止，综合性地解决了可控蛋白降解领域中的瓶颈问题。同时，连接-清除（Ligation to Scavenging）系统操作简单，只需加入Tz-PROTACs 或PAMAM-G5-TCO 即可启动/关闭靶蛋白的降解过程，无需任何附加操作，使得精准和按需调节细胞中的靶蛋白水平成为可能，为蛋白降解技术的应用开拓了新模式。

该工作获得了国家自然科学基金重点项目和面上项目、江苏省杰出青年基金项目和中国药科大学兴药学者计划的资助，以及江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室和多靶标天然药物全国重点实验室的支持。

论文链接：https：//pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c12809